SOLUTION 2
- 메트포르민 기반 DPP-4i + SGLT-2i 추가

SOLUTION 2 연구에서는 메트포르민 단독요법으로 혈당이 조절되지 않는 2형당뇨병 환자를 대상으로 DPP-4억제제인 제미글립틴과 SGLT-2억제제인 다파글리플로진 병용요법의 추가전략을 평가했다.

다기관 무작위 이중맹검 이중더미 활성대조군 디자인의 3상임상인 SOLUTION 2 연구에서는 선별검사 전 8주 이상 안정적으로 메트포르민 1000mg 이상을 투여받고 있던 2형당뇨병환자 469명을 대상으로 했다. 환자들은 제미글립틴(50mg) + 다파글리플로진(50mg) 병용추가군(157명)과 제미글립틴 단독추가군(156명), 다파글리플로진 단독추가군(156명)으로 무작위 분류됐다.

대상 환자들의 평균 연령은 57.9세, 58.5세, 58.1세였고, 남성 비율은 54~55%, 추정사구체여과율(eGFR)은 95~98ml/min/1,73㎡, 베이스라인 A1C는 7.9%, 공복혈당은 149.8mg/dL, 153,2mg/dL, 153.4mg/dL, 당뇨병 유병기간은 7.8년, 8.8년, 8.9년이었다.

1차 종료점은 24주 시점 베이스라인 대비 당화혈색소(A1C) 변화였다. 2차 종료점에서는 공복혈장, eGFR, 알부민뇨, 공복지질파라미터(총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 중성지방), 체중, 허리둘레, A1C 7% 및 6.5% 미만 도달 비율을 평가했다.

1차 종료점 평가결과 치료 24주 시점 A1C 변화폭은 제미글립틴 + 다파글리플로진 병용추가군에서 1.34%, 제미글립틴 단독추가군에서 0.90%, 다파글리플로진 단독추가군에서 0.78% 감소해 병용추가군에서 단독추가군 대비 A1C가 각각 0.44%, 0.56% 추가로 감소된 것으로 나타났다.

A1C 변화의 차이는 치료 6주 시점부터 나타나 24주까지 지속됐고, A1C 감소폭의 차이는 A1C 7% 미만, 6.5% 미만 도달률의 차이로 이어졌다. A1C 7% 미만 도달률은 제미글립틴 + 다파글리플로진군 84.9%, 제미글립틴군 55.3%, 다파글리플로진군 49.3%였고, A1C 6.5% 미만 도달률은 각각 56.6%, 32.2%, 15.3%였다.

24주 시점 공복혈당은 제미글립틴 + 다파글리플로진 병용추가군에서 39.11mg/dL, 제미글립틴 단독추가군에서 19.75mg/dL, 다파글리플로진 단독추가군에서 28.38mg/dL 감소해 병용추가군이 단독추가군 대비 각각 19.37mg/dL, 10.73mg/dL 추가로 감소한 것으로 나타났다. 공복혈장의 차이도 6주 시점부터 확인됐다.

체중과 허리둘레의 변화를 평가했을 때는 다파글리플로진 포함 전략에서 혜택이 확인됐다. 베이스라인 대비 24주 시점 체중은 제미글립틴 + 다파글리플로진군, 다파글리플로진군에서 2.40kg, 2.58kg 감소했고, 제미글립틴군에서는 0.18kg 감소했다. 허리둘레도 각각 2.06cm, 2.34cm, 0.35cm 줄어 비슷한 경향을 보였다. 대부분의 유해사건은 경증이었고, 중증 저혈당증 보고는 없었다.

연구팀은 "이 연구결과가 메트포르민에 제미글립틴 + 다파글리플로진 병용요법을 추가하는 전략이 효과적이고 내약성이 좋다는 점을 뒷받침해주고 있다"고 정리했다.

메트포르민 + DPP-4i 기반 SGLT-2i 추가

메트포르민과 DPP-4억제제로 조절되지 않는 환자에게 SGLT-2억제제를 추가한 3제 병용요법을 평가한 연구도 발표됐다. 국내 3상임상으로 진행된 이 연구에서는 에보글립틴 + 메트포르민 병용요법으로 혈당이 조절되지 않는 2형당뇨병 환자에게 다파글리플로진을 추가한 3제 병용요법의 효과 및 안전성을 평가했다.

국내 다기관 이중맹검 무작위 위약군 대조 디자인으로 8주 이상 안정적으로 메트포르민 1000mg 이상과 에보글립틴 5mg을 병용했음에도 A1C가 7.0% 이상 10.5% 이하인 환자들을 대상으로 했다. 대상 환자들은 무작위로 다파글리플로진 10mg 추가군과 위약군으로 분류돼 24주간 치료받았다. 모든 환자들은 메트포르민 + 에보글립틴을 지속적으로 복용했다. 1차 종료점은 베이스라인 대비 24주 시점의 A1C 변화였다.

다파글리플로진군 96명, 위약군 99명을 비교 분석한 결과 다파글리플로진군은 위약군 대비 A1C를 -0.70% 더 감소시켰다(95% CI -0.91, -0.48, p＜0.0001). A1C 7% 미만에 도달한 비율도 다파글리플로진군 42.71%, 위약군 16.16%(p=0.0002)로 차이를 보였다. 저혈당증, 생식기감염을 포함한 유해사건 발생률은 각각 27.55%, 27.27%로 유사한 수준이었다.

SGLT-2i vs 인슐린글라진 포함 4제 요법

SGLT-2억제제를 포함한 4제 병용요법의 장기간 효과 및 지속성을 평가한 연구에서는 3년까지 효과가 지속된다는 결과가 보고됐다. 이 연구는 오픈라벨 전향적 관찰연구로, 2017년 1월~2021년 12월 A1C 7.5~12.0%면서 메트포르민 2000mg/day + DPP-4억제제 최대용량 + 글리메피리드 6mg/day 이상으로도 혈당이 조절되지 않는 2형당뇨병 환자를 모집했다. 대상 환자들은 4번째 치료전략으로 SGLT-2억제제인 엠파글리플로진 25mg/day이나 인슐린글라진을 투여받았다. 이후 치료전략 조정까지의 시간, A1C 변화 등 아웃컴과 안전성을 평가했다.

치료전략 조정까지의 기간은 엠파글리플로진군 36.1개월, 인슐린글라진군 18.34개월로 엠파글리플로진 추가전략의 효과가 더 지속되는 것으로 나타났다. A1C 감소폭은 엠파글리플로진군 1.5±1.0%, 인슐린글라진군 1.0±1.4%(P=0.043), 공복혈장혈당은 각각 -61.3±54.5mg/dL, -4.0±97.5mg/dL(P=0.129)로 엠파글리플로진군에서 더 크게 감소했다. 한편 체중은 엠파글리플로진군에서 3.1±3.7kg 감소했지만, 인슐린글라진군에서는 3.2±2.6kg 증가했다.

이 결과들을 기반으로 연구에서는 엠파글리플로진을 추가한 4제 병용요법의 효과는 3년까지 유지됐고, 인슐린글라진 기반 병용요법보다 더 효과적으로 나타났다고 강조했다.

초기 3제 병용요법 vs 단계적 병용요법

당뇨병 치료제들의 조합이 아니라 병용요법의 적용시기에 초점을 맞춘 연구도 발표됐다. 연구에서는 결과적으로 초기부터의 3제 병용요법을 시행하는 전략이 A1C 강하에 더 효과적인 것으로 나타났다.

연구에서는 “혈당이 적절하게 조절되지 않는 2형당뇨병 환자에서 초기 병용요법은 치료 실패와 임상적 타성을 회피하기 위해 권고된다”고 전제하며 약물요법을 받지 않은 2형당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민 + 다파글리플로진 + 삭사글립틴 3제 병용요법을 초치료로 적용하는 전략에 초점을 맞춘 이유를 설명했다.

이번 연구는 다기관 무작위 오픈라벨 임상시험으로 104주간 진행됐다. 대상 환자들은 국내 9개 의료기관에서 18세 이상 A1C 8.0% 이상 11.0% 미만이면서 약물요법을 받지 않은 2형당뇨병 환자들을 모집했다. 환자들은 3제 병용요법군(TCT, 메트포르민 1000mg + 다파글리플로진 10mg + 삭사글립틴 5mg 1일 1회)이나 기존 단계별 병용요법군(CST)으로 무작위 분류됐다. CST군은 메트포르민으로 치료를 시작해 글리메피리드, 시타글립틴을 순차적으로 추가했다. 1차 종료점은 104주 시점 저혈당증 없는 A1C 6.5% 미만 도달, 체중 5% 이상 증가, 유해사건으로 인한 치료 중단이었다.

분석결과 1차 종료점 발생률은 TCT군 42.5%, CST군 17.5%였다. 세부적으로 104주 시점 A1C 6.5% 미만 도달률은 각각 50.0%, 45.0%였고, 저혈당증, 체중 5% 증가, 유해사건으로 인한 치료중단의 복합 발생률은 14.9%, 59.2%로 차이를 보였다. 이에 연구에서는 최근에 2형당뇨병으로 진단된 환자에게 메트포르민 + 다파글리플로진 + 삭사글립틴 3제 병용요법을 초치료로 적용하는 전략이 기존의 단계별 병용요법보다 A1C 강하에 더 큰 효과와 높은 내약성을 보였다고 강조했다.

당뇨병 환자 심뇌혈관질환 위험
연령별 LDL-C 기준 재고 필요

국내외 당뇨병 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 주요 치료목표로 심뇌혈관질환을 강조하고 있고, 이를 치료·예방하기 위한 인자로 LDL콜레스테롤(LDL-C)를 제시하고 있다. 이런 임상적 상황에서 당뇨병 환자의 연령에 따른 적절한 LDL-C 기준이 필요하다는 의견이 제시됐다.

국내 국민건강보험공단 코호트 자료(Korean National Health Screening and National Health Insurance Service)에서 2009~2012년 자료를 대상으로 분석했다. 심근경색증과 뇌졸중 병력 환자는 배제했다.

최종적으로 당뇨병 환자 222만 7394명을 베이스라인 LDL-C와 연령에 따라 분류했다. 이후 심근경색증 위험이 증가하는 LDL-C 수치를 분석한 결과 40세 미만에서는 LDL-C≥160mg/dL(HR 2.03, 95% CI 1.644-2.506), 40-49세와 50~59세는 LDL-C＜115mg/dL(HR 1.245, 1.04-1.489 / HR 1.21, 1.014-1.445), 60-69세는 LDL-C＜145mg/dL(HR 1.229, 1.022-1.479), 70세 이상에서는 LDL-C＜100mg/dL(HR 1.238, 1.018-1.504)로 각기 다른 수치를 보였다.

뇌졸중 역시 40세 미만에서 LDL-C≥160mg/dL(HR 1.395, 1.094-1.779, 40-49세는 LDL-C＜145mg/dL(HR 1.13, 1.019-1.253; 50-59세와 60~69세는 LDL-C＜130mg/dL(HR 1.079, 1.008-1.154 / HR 1.07, 1.022-1.119), 70세 이상은 LDL-C＜115mg/dL(HR 1.064, 1.019-1.112)로 나타났다. 이에 연구팀은 “당뇨병 환자의 연령에 따라 심혈관질환 위험에 대한 LDL-C의 영향이 다르다”고 강조했다.

DA-1726
GLP-1R/GCGR 이중 작용제

당뇨병 및 비만 치료전략 분야에서 GLP-1 등 펩타이드 기반 약물들이 약진하고 있는 가운데 국내에서도 GLP-1수용체(GLP-1R)/글루카곤수용체(GCGR) 이중 작용제 신약이 긍정적인 신호를 보였다.

DA-1726은 새로운 옥신토모듈린 아날로그(oxyntomodulin analogue)로 비만 1상임상을 준비 중인 신약이다. 올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2023) 포스터 세션에서는 체중과 혈당에 대한 DA-1726의 전임상 결과들이 공유됐다.

우선 DA-1726와 GLP-1/GCGR 이중 작용제 코타두타이드(cotadutide)를 식이 유발성 비만 쥐(mice) 모델에서 비교한 결과 DA-1726이 체중과 혈당 관리에 더 뛰어난 효과를 보였다. 체중은 DA-1726군에서 14.4%, 코타두타이드군에서 6.4% 감소했다. 또 혈장 혈당, 인슐린, HOMA-IR은 DA-1726군에서 91%, 코타두타이드군에서 52% 감소해 차이를 보였다. 추가적으로 혈장 중성지방 감소폭도 DA-1726이 더 컸고, 총콜레스테롤 감소 효과는 양군에서 유사했다.

한편 연구에서는 DA-1726의 용량에 따른 안전성에도 무게를 뒀다. 글루카곤 효과가 강화된 GLP-1R/GCGR 이중 작용제는 GLP-1수용체 작용이 감소되면 고혈당증 위험이 높아지는 것으로 알려져 있다. 하지만 DA-1726은 3주 투여후 혈당 내성 검사를 시행한 결과 용량을 100nmol/kg까지 반복적으로 증량하는 동안 내당능장애는 나타나지 않았다. 게다가 72시간 시점 혈장 약물 농도는 유의하게 유지됐고, 인체 알부민 상태 4% 이하에서 수용체의 50% 정도의 활성화를 유도했다.

이와 함께 GLP-1R/글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드 수용체(GIPR) 이중 작용제인 티르제파타이드와 비교한 연구 결과도 제시했다. 이 연구에서 DA-1726은 유사한 수준의 체중감소 효과를 보였고(DA-1726 31.2% 감소 vs 티르제파타이드 31.3% 감소), 혈당, 중성지방, 총콜레스테롤은 DA-1726군에서 더 낮았다.

ID110521156
소분자 GLP-1수용체작용제 

국내 경구용 GLP-1수용체작용제의 가능성을 제시한 연구결과도 발표됐다. 연구에서는 “경구용 GLP-1수용체작용제인 세마글루타이드는 비용, 안정성, 생체 이용률(bioavailability) 측면에 제한점이 있다”며 연구의 배경의 밝혔다.

연구에서 평가한 약물은 소분자(small molecule) GLP-1수용체작용제(GLP-1RA)인 ID110521156로, 경구로 복용할 수 있으면서도 생체 이용률이 좋다는 점을 강점으로 제시했다. 연구에서는 ID110521156이 직접적으로 GLP-1에 결합(binding)하고, 용량 의존적으로 인체 GLP-1수용체의 세포내 cAMP의 증가를 유발한다는 기전을 소개했다. 또 부분적으로 β-아레스틴의 모집에 작용하면서도, 세포내 칼슘 수치, 미토겐-활성화(mitogen-activated) 단백질 키나아제의 인산화반응, GLP-1수용체 인터널레제이션(internalization)에는 영향을 주지 않는 특징을 보인다고 강조했다.

ID110521156은 당뇨병 유발 원숭이를 대상으로 한 동물실험에서 혈장 혈당 수치 감소와 인슐린 분비 효과를 보고했다. 추가적으로 용량에 따라 음식 섭취 및 체중감소 효과도 확인됐다. 반감기는 3.69~4.93시간으로 나타났고, 생체이용률은 정상 원숭이 모델에서 18~32%로 나타났다.

28일간 시행한 약물 용량에 따른 독성 평가에서도 유해한 영향은 보고되지 않았고, 심혈관 기능, 호흡기 기능, 신경행동학적 기능에 대한 연관성은 확인되지 않았다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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