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국내 당뇨병 치료시장의 변화와 DPP-4i/SGLT-2i의 임상적용
최근 혈당강하제 병용요법에 대한 보험급여 확대가 이뤄지면서 두 가지 이상 계열성분을 하나의 정제로 혼합한 단일제형복합제(SPC, single pill combination)의 처방 또한 늘어날 것이라는 전망이 지배적이다. 구체적으로는 메트포르민+DPP-4억제제+SGLT-2억제제의 3제병용 중 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용처방의 급여가 가능해지면서 3제병용은 물론 두 계열의 복합제 전략에도 힘이 실릴 것으로 예상된다. 이는 3제병용 시에 약물개수의 증가에 따른 순응도 개선을 위한 노력의 일환으로, 메트포르민에 DPP-4억제제/SGLT-2억제제 복합제를 더하는 전략이 처방패턴을 주도할 것이라는 전망과도 일치한다. 특히 이러한 처방패턴의 변화를 앞두고 국산 DPP-4억제제 제미글립틴에 SGLT-2억제제 다파글리플로진을 혼합한 SPC 전략 제미다파정(제미글립틴/다파글리플로진)이 출시돼 관심을 끌고 있다. 이에 본지에서는 전남의대 강호철 교수(화순전남대병원 내분비대사내과)를 좌장으로, 국내 내분비학계 전문가들을 연자와 패널로 한자리에 초대해 DPP-4억제제/SGLT-2억제제 복합제 전략의 근거와 임상적용 방안에 대해 논의하는 자리를 마련했다.

혈당강하제 병용처방과 보험급여

DPP-4억제제(DPP-4i)와 SGLT-2억제제(SGLT-2i) 병용과 관련해 보험급여가 확대됨에 따라, 앞으로 국내 당뇨병치료제 처방시장에 엄청난 변화가 올 것으로 예상된다. 급여확대가 이뤄지면서 임상의들이 혈당강하제를 처방하기가 이전보다 수월해질 것으로 본다.

혈당강하제 2제, 3제 병용요법을 적극적으로 처방하는 것이 현재의 흐름인데, 병용요법과 관련해 급여확대가 이뤄지면서 과거보다 훨씬 더 적극적으로 병용처방이 이뤄질 것으로 전망된다. 1차치료를 포함해 2차, 3차에 이르기까지 향후 병용약제의 처방이 더 확대돼 이뤄질 것이다.

Cardio·renal protective agents

3제병용(메트포르민+DPP-4억제제+SGLT-2억제제) 처방 급여가 확대됨에 따라, 환자에게 보다 효과적이면서 심장·신장 보호효과(cardio·renal protective)가 더 탁월한 약제를 부담 없이 사용할 수 있게 됐다.

2형당뇨병의 치료목표는 혈당조절(gluco-centric) 중심의 치료에서 이제 심장, 심혈관, 신장(cardio·renal-centric) 또는 체중과 관련된 것까지 모두 커버할 수 있는 약제를 요구하는 시대로 접어들었다. 이렇게 여러가지 타깃을 치료할 수 있는 약제를 사용하는 것이 환자에게 보다 큰 도움이 되는 것은 당연하다.

이러한 측면에서 심혈관질환, 만성신장질환(CKD)을 동반한 2형당뇨병 환자에게 관련 리스크 감소를 위해 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제를 사용한다면, 환자의 혈당조절 뿐만 아니라 주요 합병증 관리에도 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.

DPP-4i와 SGLT-2i 병용

병용요법에 있어 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제는 상호보완적인 효과가 있기 때문에 다양한 면에서 부가적인 역할을 기대할 수 있다.

먼저 체중조절 측면을 살펴보면, 올해 나온 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서도 체중 측면을 굉장히 강조하면서 각 약제의 체중감소 효과를 very high, 그리고 high, intermediate, neutral effect로 나눴는데 SGLT-2억제제는 intermediate에, DPP-4억제제는 neutral effect에 이름을 올렸다.

외래 환자에서 SGLT-2억제제 사용 시 평균 3kg 정도 체중 감소, 많게는 8kg에서 10kg 정도까지 빠지는 경우를 경험했다. 이를 고려한다면 여러가지 부가혜택을 나타내는 SGLT-2억제제를 향후 더 광범위하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

세마글루타이드(주사제)나 티르제파타이드(주사제)의 비만 환자 대상 임상에서 각각 약 15%, 20% 수준의 체중 감소효과를 확인했는데, 이러한 약제들까지 도입된다면 당뇨병 치료에 있어 체중감소에 거는 기대는 더 커질 것으로 예상된다.

DPP-4억제제는 비교적 부작용 위험에 대한 부담 없이 편하게 처방할 수 있는 약제다. 고령이거나 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 만성신장질환(CKD)을 동반한 2형당뇨병 환자들에게 관련 리스크를 증가시키는 약제는 아니기 때문에 비교적 편하게 사용할 수 있는 약제로 생각된다.

SGLT-2억제제의 주요 부작용 중 하나로 요로생식기감염(genital urinary infection)이 있는데, 이러한 부작용 위험을 상세하게 설명해주더라도 결국에는 SGLT-2억제제를 사용하지 못하는 경우가 여성 환자에서 흔하게 관찰된다. 그런데 일부 연구를 보면 SGLT-2억제제에 DPP-4억제제를 병용하는 경우, 특히 여성 환자에서 이러한 요로생식기감염의 빈도 감소가 확인된 바 있다.

여러가지 기전으로 설명하고 있는데, DPP-4억제제가 요로·생식기에서 박테리아 또는 바이러스의 증식을 억제시키는 수용체 작용이 있을 것 같다는 근거들이 나오고 있다. 실제로 SGLT-2억제제와 병용시, 생식기감염 위험감소가 설폰요소제 병용군과 달리 DPP-4억제제 병용군에서만 유의한 효과를 나타냈다.

따라서 감염 부작용 위험을 감소시키는 것, 그리고 혈당조절에서 체중감소, 심장·신장 보호효과 등 다양한 측면의 부가적인 혜택을 고려한다면 이들 두 계열의 혈당강하제를 병용하는 것이 여러 가지 면에서 이득이 될 것으로 보인다.

DPP-4i/SGLT-2i 임상근거

결론적으로 말하면, DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용은 여러가지 측면에서 임상의들이 당뇨병 환자를 치료하는데 도움을 줄 수 있다. 저희 본원(화순전남대병원)에서도 참여를 했던 임상연구 데이터가 있는데, DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용요법에 관한 주요 임상연구 결과에 대해 말씀드리겠다.

SOLUTION I

SOLUTION I 연구는 성인 2형당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민과 다파글리플로진을 복용 중인데도 A1C가 7% 이상인 환자에서 DPP-4억제제 제미글립틴 또는 위약을 추가하고 24주간 치료관찰을 진행한 결과다.

메트포르민+다파글리플로진에 제미글립틴을 더한 3제병용군과 위약군을 비교한 결과, 24주째 기저치 대비 유의한 A1C 변화(3제병용군 -0.86% vs 위약군 -0.20%)가 관찰되며 0.66%의 차이를 보였다(P<0.0001). 6주째부터 A1C가 0.6%, 12주째 이미 0.8% 감소하면서 연장 진행한 52주까지 A1C가 안정적으로 감소하는 효과를 보였다.

 24주째 A1C 7.0% 미만 도달률은 제미글립틴 3제병용군이 60.6%로 위약군(17.5%) 대비 유의하게 높았으며(P<0.0001), A1C 6.5% 미만 도달률도 제미글립틴군(22.0%)이 위약군(2.4%) 대비 더 우수한 것으로 나타났다(P<0.0001).

SOLUTION II

SOLUTION II는 메트포르민 1000mg 이상을 복용하고도 혈당조절이 되지 않았던 A1C 7% 이상인 환자를 대상으로 제미글립틴과 다파글리플로진 각 단일제를 동시에 추가한 군과 각각의 단일제를 비교한 결과다.

예상대로 제미글립틴과 다파글리플로진 각 단일제를 동시에 추가한 군에서 24주째 기저치 대비 A1C가 1.3%, 그리고 각각의 단일제 그룹은 0.8%(다파글리플로진군), 0.9%(제미글립틴군) 정도의 혈당강하 효과를 보고했다.

제미글로정 & 제미다파정

이상을 종합해 보면 메트포르민 단독치료, 메트포르민+SGLT-2억제제 병용치료에 실패한 환자에서 제미글립틴 또는 제미글립틴/다파글리플로진 병용치료의 효과적인 혈당강하 효과를 확인할 수 있었다.

메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 환자에서 제미글립틴과 다파글리플로진의 병용 투여는 1.34%의 A1C 강하효과를 나타냈다. 또 메트포르민과 다파글리플로진으로 혈당이 조절되지 않은 환자에서 제미글립틴의 추가 병용은 0.86%의 A1C 강하효과를 보였다.

지난 5월부터 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용처방의 보험급여가 가능해지면서 제미다파정(제미글립틴/다파글리플로진)과 같은 복합제가 출시돼 임상에서 사용이 가능해졌다. 구체적으로는 메트포르민+DPP-4억제제+SGLT-2억제제 3제 병용처방의 보험급여가 가능해진 것이다.

3제 병용치료 중 메트포르민에 더할 수 있는 제미다파정은 다양한 임상특성의 한국인 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 풍부한 임상근거를 갖추고 있다는 것이 강점이라 할 수 있겠다.

1. 경구혈당강하제 병용요법 급여변화에 따른 영향

강호철  김희경 교수께서 최근에 공개된 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용처방의 근거가 될 수 있는 임상연구까지 잘 설명해 주셨다. 이제 발표내용을 토대로 DPP-4억제제/SGLT-2억제제의 임상적용을 주제로 논의를 진행해보고자 한다.

Q&A 제미다파정(제미글립틴/다파글리플로진)이 발매돼 처방에 필요한 일체의 준비를 마친 상태다. 현재 다량의 임상근거를 토대로 SGLT-2억제제를 병용처방할 수 있는 범위가 넓어져 있는 것이 사실이다.

한편 DPP-4억제제는 부작용 위험의 부담 없이 편하게 사용할 수 있는 혈당강하제로, 2제병용 시에 굉장히 많이 사용돼 왔는데, DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 두 계열 병용처방의 급여가 가능해짐에 따라 처방시장에 어떤 변화가 도래할지가 제일 궁금하다.

즉 메트포르민+DPP-4억제제+SGLT-2억제제 3제병용 처방의 급여가 가능해지면서 1차 메트포르민에 이은 2·3차약제의 선택에 어떤 변화가 예상되는지 여쭙고 싶다.

강호철  일단은 설폰요소제의 처방이 많이 줄 것 같다는 의견이 가장 많다. 설폰요소제는 처방시에 저혈당에 대한 우려가 있었는데 설폰요소제를 빼고 DPP-4억제제 또는 SGLT-2억제제를 고려한 3제병용 조합으로 가게 되면 저혈당에 대한 염려 없이 환자를 끌어갈 수 있을 것으로 생각된다.

Q&A 설폰요소제가 DPP-4억제제나 SGLT-2억제제 병용으로 많이 변경될 것이라고 예상해 주셨는데, 설폰요소제는 혈당강하 효과가 굉장히 큰 걸로 알려져 있다. DPP-4억제제, SGLT-2억제제 조합으로 바꿨을 때 혈당조절이 좀 미진하지 않을까 하는 우려는 없을지 궁금하다.

강호철  혈당조절 효과를 보면, 메트포르민에 DPP-4억제제를 더한 군과 메트포르민에 설폰요소제를 병용한 군이 서로 비슷하다. 결국 시간이 많이 흐른 다음에 A1C 변화는 비슷하기 때문에 설폰요소제의 혈당강하 효과보다는 저혈당 위험에 선택기준이 맞춰지는 것으로 보인다.

또 다른 계열인 티아졸리딘디온계(TZD)는 체중증가나 부종과 같은 부작용이 있는데, SGLT-2억제제가 이런 부작용을 줄이면서 상쇄해 주는 효과가 있기 때문에 좋은 조합이 될 수 있다고 본다.

김정민  2형당뇨병 환자 진료시에 설폰요소제를 써서 저혈당이 온 경우를 보기 때문에 저용량 설폰요소제를 쓰는 환자들에서 DPP-4억제제, SGLT-2억제제 복합요법으로 주로 바꿀 것으로 사료된다. 비용적인 측면에서 환자들이 받아들인다면 충분히 바꿀 수 있는 조합이다.

SGLT-2억제제의 경우는 고령환자에서 체중감소가 일어나는 것에 대해 우려를 표하는 경우가 있는데, 이럴 때 티아졸리딘디온계를 병용해주면 상쇄효과를 기대할 수 있을 것으로 본다.

박지용  메트포르민에 DPP-4억제제 또는 SLGT-2억제제를 병용하고 있는 환자에서 SLGT-2억제제 또는 DPP-4억제제를 추가하는 경우 추가적인 혈당강하 효과가 좋다는 것을 보고한 연구 데이터가 많이 있고, 실제 임상에서도 만족할 만한 혈당조절을 보이는 환자들이 많은 것 같다.

최근에는 당뇨병 조절에 있어 단순히 혈당강하 효과 뿐만 아니라 약제의 안전성, 심혈관계·신장·대사적 이득을 중요시하고 있기 때문에 해당 조합의 선호도는 더 상승할 것으로 예상한다.

2. DPP-4i & SGLT-2i 고정용량 복합제의 임상적용 방향

Q&A 김희경 교수께서 언급해 주신 심장·신장 보호효과 외에 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용조합만이 특별히 가지고 있는 이점에 대해 조언을 해주실 수 있을지 궁금하다.

강호철  만성신장질환(CKD)이나 심부전(HF), 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)과 같은 합병증 문제가 아직 발생하지 않은 조기진단이 이뤄진 초기의 2형당뇨병 환자에서는 가장 큰 장점이라고 하면 저혈당 위험(hypoglycemia risk)이 없다는 점을 꼽을 수 있겠다.

정윤아  SGLT-2억제제 복용시 요로감염·생식기감염에 대한 우려가 있는데, DPP-4억제제 병용시 이러한 위험을 더 낮출수 있어 이점으로 작용할 것 같다.

Q&A 신장기능이 떨어져 있는 2형당뇨병 환자에서 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용 또는 복합제 요법의 역할을 어떻게 규정할 수 있을지 의견을 개진해주시면 좋겠다.

김희경  지금은 신장기능이 떨어져 있을 때 메트포르민을 사용하지 않고 설폰요소제+SGLT-2억제제, 설폰요소제+DPP-4억제제 조합은 보험급여가 가능하다. 하지만 설폰요소제, SGLT-2억제제, DPP-4억제제 조합은 보험적용이 안된다.

이러한 조합을 대상으로 하는 연구가 진행돼 메트포르민을 제외하고 SGLT-2억제제와 DPP-4억제제 두 계열을 처방하든지 또는 설폰요소제+SGLT-2억제제+DPP-4억제제의 3제요법 처방을 가능케 하는 연구결과가 나왔으면 하는 바램이다. 사실 제미글립틴과 다파글리플로진 모두 eGFR 30mL/min/1.73㎡까지도 사용할 수 있는 약제들이다.

박지용  신장기능이 감소된 2형당뇨병 환자들은 신장기능이 정상인 환자들에 비해 혈당변동성이 심하다는 것이 알려져 있어, 식후혈당 조절에 탁월한 DPP-4억제제를 사용해 주면 효과가 탁월하다. 또한 신장기능 악화의 진행을 늦춰줄 수 있는 SGLT2억제제를 병용함으로써 혈당조절과 질병경과 조절을 같이 할 수 있는 일석이조 효과를 기대할 수 있기 때문에 앞으로 해당 조합의 처방비중이 더 커질 것으로 예상된다.

3. 제미글로정과 제미다파정의 임상적용

Q&A SGLT-2억제제는 eGFR로 따지면 45mL/min/1.73㎡나 25mL/min/1.73㎡까지도, 즉 신장기능이 떨어져 있는 환자들에서도 혈당강하 효과가 잘 발휘되는 약제로 알고 있다.

신장기능이 떨어져 있는 2형당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제와 병용할 수 있는 최적의 DPP-4억제제는 신장기능에 따른 용량조절이 필요 없는 제미글립틴 조합이 아닐까 생각된다. 이러한 관점에서 제미글립틴의 특장점에 대해서는 어떻게 평가하시는지 알고 싶다.

강호철  저희 병원에서 제미글립틴과 관련한 임상 데이터를 많이 보유하고 있는데, 이 데이터가 모두 한국인 환자를 대상으로 한 임상근거라는 것이 중요하다.

국내에서 진료하는 임상의들이 이 임상 데이터를 받아들이기가 상대적으로 수월할 것이다. 제미다파정도 허가의 근간이 된 다양하고 풍부한 한국인 대상 임상근거가 가장 큰 강점이라고 생각된다.

Q&A 기존에 DPP-4억제제 또는 SGLT-2억제제를 처방 받아 쓰고 있는 환자들에게 제미글립틴/다파글리플로진 복합제로 변경처방하시는 것에 대해서는 환자들에게 어떻게 설명하실지 궁금하다.

홍아람  2제에서 3제까지 병용처방하는 것은 기존의 혈당강하제 치료로도 혈당조절이 잘 안됐기 때문인 경우가 대부분이다. 이러한 경우에 기존에 강도가 약한 DPP-4억제제를 썼다면 좀 더 강한 DPP-4억제제로 전환하면서 SGLT-2억제제와 같은 계열을 하나 더 추가하는 것도 좋겠다는 생각이다.

특히 이러한 사례에서는 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제를 하나의 정제로 혼합한 단일제형복합제(SPC, single pill combination)가 좀 더 유리할 것으로 판단된다.

정윤아  약 복용시 개수가 증가되면 거부감을 느끼는 환자분들이 종종 있어서 복합제의 경우 성분은 추가되지만 개수가 변하지 않기 때문에 혈당강화 효과를 얻으면서도 순응도를 높일 수 있어 좋을 것이라고 기대한다.

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