클로피도그렐 대사능력 장기간 심혈관 아웃컴에 영향

동아시아인 패러독스(East Asian paradox)가 국내 항혈소판제 맞춤치료로 이어지고 있다. 동아시아인 패러독스 개념은 한국을 포함한 동아시아 환자가 서양 환자에 비해 항혈전제를 통한 허혈성사건 위험 감소효과는 낮고, 출혈위험은 증가한다는 연구들을 기반으로 한다. 특히 CYP2C19 유전자형에 따른 클로피도그렐 저항성의 비율 차이는 주요한 부분을 차지한다. CYP2C19 효소의 *2 또는 *3 등 변이 유전자형이 있는 경우 클로피도그렐 저항성을 보인다. 그리고 클로피도그렐 저항성 비율은 서양에서 30% 수준인데 비해 국내에서는 60~70%로 높다. 특히 국내 클로피도그렐 사용량은 서양보다 많고, 향후 지속적으로 늘어날 것으로 전망된다. 이런 상황에서 대한심혈관중재학회 산하 혈소판-혈전 연구회(PTRG)는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 클로피도그렐 기반 항혈소판요법에 CYP2C19 유전자형이 심혈관 아웃컴에 미치는 영향을 평가한 연구(JACC: Cardiovascular Interventions. 2023)를 발표했다. 연구결과 클로피도그렐 대사이상은 장기간 심혈관 아웃컴 위험을 높인 것으로 나타났고, 이에 연구팀은 궁극적으로 CYP2C19 유전자형 검사를 통한 맞춤치료의 필요성이 확인됐다고 강조했다.

PTRG-DES 연구 환자군

이 연구는 PTRG-DES 컨소시엄에 등록된 환자들을 대상으로 했다. PTRG-DES 컨소시엄에는 국내 32개 의료기관의 전향적 등록사업 연구가 포함돼 있고, 동아시인 환자에서 혈소판 반응도 및 유전자형과 임상적 사건 간 연관성 평가를 목적으로 하고 있다.

연구에서는 PTRG-DES 등록사업 연구(2003년 7월 9일~2018년 8월 8일)에서 CYP2C19 유전자형 검사를 받은 환자 8163명을 분석했다.

대상 환자들의 평균 연령은 64.2±10.8세, 남성 비율은 65.1%, 체질량지수(BMI)는 24.6±3.1kg/㎡, 급성관상동맥증후군(ACS) 비율은 56.7%(안정형 허혈성 심질환 43.3%)였다. 위험인자는 고혈압 60.4%, 당뇨병 34.4%, 이상지질혈증 63.2%, 흡연 23.8%, 만성신장질환 23.3%의 동반율을 보였다. 말초동맥질환 병력 13.0%, 심부전 병력 9.0%, 심근경색증 병력 8.3%, PCI 시행병력 15.0%, 뇌졸중 병력 7.3%였다. VerifyNow로 평가한 혈소판 반응도(PRU) 수치는 평균 217±78.4였고, PRU 208 초과의 높은 혈소판 반응도(HPR) 비율은 55.5%였다.

연구에서는 CYP2C19 변이 유전자형에 따라 환자들을 분류했다. 빠른 대사(RM)군은 CYP2C19 *1/*17 유전자형을 가지고 있었고, 정상 대사(NM)군은 CYP2C19 *1/*1, 중간 대사(IM)군은 CYP2C19 *1/*2, CYP2C19 *1/*3, CYP2C19 *2/*17, CYP2C19 *3/*17, 매우 낮은 대사(PM)군은 CYP2C19*2/*2, CYP2C19 *2/*3, CYP2C19 *3/*3 유전자형을 각각 보유하고 있었다. CYP2C19 *17/*17 유전자형을 가지고 있는 환자는 없었다.

전체 환자 중 RM군 또는 NM군은 37.9%, IM군은 47.9%, PM군은 14.2%였다. PRU는 RM군 또는 NM군에서 194.6±79.5, IM군 225.0±73.2, PM군 252.2±74.9로 나타났다. HPR 비율은 IM군 60.1%, PM군 73.6%, RM군 또는 NM군 42.8%로 차이를 보였다.

항혈소판요법 후 심혈관 아웃컴

대상 환자들은 아스피린 100mg과 클로피도그렐 75mg의 이중항혈소판요법(DAPT)으로 치료받았다. 이후 아스피린은 지속적으로 클로피도그렐은 1년간 투여했다.

연구에서 5년시점 임상적 아웃컴을 비교한 결과 심장 사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증의 종합발생률은 RM군 또는 NM군 3.0%, IM군 또는 PM군 3.8%(P=0.066)로 IM·PM군이 RM·NM군보다 42% 발생 위험이 높았다(aHR 1.42, 95% CI 1.01-1.98, P=0.041).

세부 아웃컴 평가에서도 심장 사망 발생률은 각각 1.5%, 2.0%(P=0.236), 심근경색증 발생률은 1.3%, 1.7%(P=0.434), 스텐트 혈전증은 0.2%, 0.6%(P=0.005)로 일관된 경향을 보였다. 이외 모든 원인 사망 발생률은 양군 모두 4.3%(P=0.870)로 나타났고, 재관류술 시술률은 11.2%, 10.4%(P=0.242), 뇌졸중 발생률은 2.0%, 1.6%(P=0.793)였다. 특히 BARC 3~5 출혈 발생률은 각각 4.8%, 5.3%(P=0.939)로 나타났다.

ACS 환자·1년 이내에서 유의한 차이

단 추가분석에서 CYP2C19 유전자형 가이드는 ACS 환자의 예후에는 유용한 것으로 나타났지만(aHR 1.88, 95% CI 1.20-2.93, P=0.005), 안정형 허혈성 심질환 환자에게는 유의한 영향이 없었다(aHR 0.92, 95% CI 0.54-1.55, P=0.751).

또 1년 시점에는 IM군이나 PM군은 RM군 또는 IM군 대비 심장 사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증 위험이 60% 더 높은 것으로 나타났지만(aHR 1.60, 95% CI 1.09-2.36, P=0.016), 1년 생존자를 분석한 결과 CYP2C19 유전자형에 따른 유해사건 위험의 유의한 차이는 확인되지 않았다(aHR 0.84, 95% CI 0.42-1.66, P=0.614). 추가적으로 민감도 분석에서도 2세대 DES로 치료받은 환자에서는 일관된 경향이 나타났다.

DAPT → 클로피도그렐 단독요법, 독립적인 예측인자

한편 연구에서는 항혈전요법의 강도를 낮춘(de-escalation) 클로피도그렐 단독요법이 5년시점 심장 사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증 종합위험의 독립적인 예측인자라는 점도 확인됐다(aHR 1.55, 95% CI 1.11-2.16, P=0.009). CYP2C19 유전자형과 클로피도그렐 단독요법 전환에 따른 하위분석에서도 심장사망, 심근경색증, 스텐트혈전증 위험이 높았다.

클로피도그렐 단독요법으로 전환한 IM군 또는 PM군은 클로피도그렐 단독요법으로 전환하지 않은 RM군 또는 NM군 대비 5년 시점 심장사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증 위험이 2.1배(aHR 2.10, 95% CI 1.35-3.25, P＜0.001) 증가했다.

또 클로피도그렐 단독요법으로 전환한 RM군 또는 정상대사군은 2.2배(aHR 2.28, 95% CI 1.23-4.21, P=0.009), 클로피도그렐 단독요법으로 전환하지 않은 중간 대사군 또는 낮은 대사군은 1.9배(aHR 1.96, 95% CI 1.34-2.89, P＜0.001) 위험이 높았다.

임세형 기자 shlim@mostonline.co.kr

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