김재준  오늘은 ‘위염치료에 있어 저용량 PPIs의 역할과 치료전략’을 주제로 위염치료의 패러다임에 어떤 변화가 있었고 향후 어떤 변화가 예상되는지 논의해보고자 국내 소화기질환 분야의 석학분들을 한자리에 모셨다.

위염치료에 있어 에스오메프라졸 10mg(제품명 에스코텐)과 같은 저용량 프로톤펌프억제제(PPIs)의 역할 및 임상근거를 되돌아보고 앞으로 위식도역류질환(GERD)이나 기능성 소화불량증에서 저용량 PPIs의 임상적 적용에 대한 논의를 진행했으면 한다.

특히 에스코텐이 위염치료에 적응증을 받았기 때문에, 관련 임상시험 결과를 공유하고 이에 근거해 향후 적응증 확대의 가능성은 어느 정도인지에 대해 논의해보는 것도 좋을 것으로 사료된다. 우선 정혜경 교수께서 위염의 진단과 치료에 대해 요약설명을 발제해주시면 좋겠다.

정혜경  위염은 기준에 따라 진단 및 분류가 달라 임상현장에서 진단이 쉽지 않다. 일반적으로 증상·내시경·병리 소견에 근거해 분류하고 진단하는데 증상·내시경·병리 소견이 항상 일치하는 것은 아니다. 실제 증상으로 본 위염은 급성과 만성으로 나눌 수 있는데, 대부분 급성 위염은 자연적으로 치유되는 경향이 있다. 따라서 임상현장에서 대부분 관심을 갖게 되는 경우는 만성 위염이다.

- 내시경 소견

내시경 소견으로 분류할 수 있는 만성 위염의 경우도 다양한 카테고리가 존재한다. 표재성 위염이 가장 흔하고, 이외 에스오메프라졸 10mg 임상시험의 대상 환자군이었던 미란성 위염이 있다. 미란성 위염은 다시 급성과 만성으로 나눌 수 있다. 또한 출혈성 위염이나 헬리코박터 파일로리 위염 등이 있다. 만성 염증에 의한 위축성 위염과 장상피화생도 있는데, 위암으로 발전할 가능성이 높기 때문에 관심도가 크다.

- 병리 소견

다른 하나는 병리 소견 기준의 진단·분류가 있다. 병리로 진단하는 위염은 ‘시드니 분류’로 구분하는데, 점막염증 소견에 따라 급성과 만성으로 분류하고 이보다 더 중요한 분류로 침범 정도를 보는 topography가 중요하다. 병변이 위전정부만 침윤했는지, 위전체에 염증 침윤이 퍼져 있는지가 중요해 범위가 넓을수록 중증도가 높아진다. 또한 염증,  위축, 장상피화생 및 헬리코박터 파일로리 유무에 따라 등급화하는 복잡한 분류가 있다.

위염이 있으면서 만성적인 증상이 있는 환자들은 기능성 소화불량증으로 진단한다. 또 위염을 유발하는 가장 흔한 원인 중 하나로 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs)가 지목되고 있다. 즉 NSAIDs 또는 아스피린 등에 의해 유발되는 급·만성 위염이 임상에서 중요한 진단 중 하나로 여겨진다.

안지용  저는 주로 환자 증상과 내시경 소견, 투약력 등으로 판단을 많이 하는데 헬리코박터 파일로리 감염에 의한 만성 위염은 제균치료를 한다. 그 외 생길 수 있는 많은 원인 중 최근 NSAIDs나 아스피린 등의 복용에 의해 생기는 만성 위염의 경우, 현재의 증상을 호전시키는 치료를 H₂수용체길항제(H₂RA)로 주로 시행한다.

하지만 증상은 없지만, NSAIDs나 아스피린 등의 복용에 의해서 생기는 궤양 등을 예방할 수 있는 치료를 어떻게 할지에 대해서는 고민이 많다. 이러한 약제 유발에 의한 만성 위염의 치료나 예방적 처방에서, H₂RA는 내성 등으로 장기적으로 처방했을 때 효과가 떨어지고¹, PPIs full dose나 half dose는 너무 과한 처방이 아닐까하는 생각도 있다.

최근 PPIs quarter dose가 나오고, 이 약제의 위산억제 효과가 H₂RA보다 낮지 않음이 보여지면서, 환자 증상호전이 있다면 이러한 만성 위염 환자에서 단기, 장기적으로 사용하기에 적합한 약제로 판단된다.

김재준  위염의 치료에 위산분비억제제가 주로 사용되는데, 그 중에 PPIs에 초점을 맞춰보고자 한다. 위염의 치료에 있어 PPIs, 특히 저용량 PPIs가 미란(erosive gastritis)이나 출혈(hemorrhagic gastritis) 등을 개선하는데 어떤 역할을 할 것인지 의견을 개진해주시면 좋겠다.

김지현  위염의 치료는 결국 점막손상 치유와 증상조절이 목표다. 점막손상 및 상부위장관 증상발생의 근간이 되는 것 중 중요한 것이 위산이기 때문에 위산을 억제하는 약제가 당연히 도움이 될 것이다. PPIs 전까지는 H₂RA가 점막손상 또는 증상조절에 많이 사용됐다. 위산을 억제하는 효과는 H₂RA보다 PPIs가 위산을 더 강하게 억제하기 때문에 위염치료에 있어서도 PPIs가 더 유용할 수 있다.

반면 PPIs는 장기적으로 쓰는 경우에 부작용 위험에 대한 우려가 있는데, 약제 관련 부작용은 용량 및 사용기간에 비례하는 것이 일반적이다. 따라서 저용량 PPIs 제제를 위염치료에 사용하는 것을 가정해볼 수 있고 이를 최초로 입증한 것이 에스코텐(에스오메프라졸 10mg)이다. 이를 근거로 우리나라에서 처음으로 저용량 PPIs가 위염치료에 적응증을 허가받았다.

H₂RA를 대신해 저용량 PPIs를 썼을때 위산억제에 있어서 내성 없이 강한 효과를 내면서, 장기적으로도 안전하게 점막손상 호전 및 증상개선을 기대할 수 있다.

정혜경  실제 임상의사의 입장에서 위산분비억제제를 쓰게 되는 대표적인 경우는 GERD, 기능성 소화불량증, NSAIDs 또는 아스피린 유발 위염 등이 있다. 이 가운데 GERD의 경우는 용량 의존적으로, 즉 용량에 비례해 효과가 나타나기 때문에 고용량을 쓰는게 맞다.

반면 기능성 소화불량증 같은 경우는 용량 의존적이지 않아 반드시 고용량을 사용하지 않고, 대부분 기능성 소화불량증은 만성적으로 증상을 유발해 약을 오래 먹어야 하는 경우가 많아 가급적 부작용을 최소화하기 위해 저용량 PPIs를 사용하는 것이 도움이 되기도 한다.

또 NSAIDs나 아스피린을 사용할때 점막보호제를 쓰는데, 현재 쓰는 약제 중 prostaglandin agonist를 제외한 다른 약들은 효능이 낮다. 실제적으로 위험도는 높지 않지만 NSAIDs나 아스피린 사용에 따른 위염 발생위험이 있는 환자들의 1차예방에 저용량 PPIs를 사용할 수 있을 것으로 본다.

과거 prostaglandin agonist와 PPIs를 비교한 연구를 보면, 궤양치유율은 거의 비슷하지만 증상개선, 즉 증상호전율은 PPIs가 훨씬 우수하다. 이렇게 본다면, 위험도가 높지 않은 NSAIDs나 아스피린 사용에 따라 위염이 유발될 수 있는 환자들에게 1차예방 목적으로 저용량 PPIs를 사용할 수 있지 않을까 생각된다.

안지용  궤양의 치료가 아닌 미란의 치료나 궤양의 예방을 위해서는 pH를 3 정도 올리면 충분하다고 판단하는데, 1상연구에서 quarter dose PPIs를 장기 사용시 pH를 4 이상 유지하는 시간이 H₂RA보다 길고(통계적 의미는 없지만), 분석은 안됐지만 그래프에서 pH를 3 이상으로 유지하는 시간도 H₂RA보다 긴 것으로 나타났다².

결국 내성이 없고, 작용시간이 더 긴 quarter dose PPIs를 H₂RA 대신 미란성 위염이나 NSAIDs나 아스피린 사용에 따라 위염이 유발될 수 있는 환자들에게 1차예방 목적으로 사용하는 것이 타당한 근거를 가지지 않을까 생각된다. 특히 미란성 위염의 호전 여부는 금번 3상연구에서 나타난대로, H₂RA보다 quarter dose PPIs가 심한 미란의 내시경적 호전, 증상의 개선에서 좋은 결과를 보여주어서 임상에서 선택할 약제의 폭이 넓어졌다³.

김재준  이제 에스코텐의 위염치료 적응증 허가의 근간이 된 임상시험에 대해 짚어봐야 하겠다. 김지현 교수께서 1상에서 3상에 이르기까지 에스코텐 관련 임상시험 결과를 간략하게 설명해주시면 좋겠다.

김지현  위염의 치료에 있어 H₂RA 대비 저용량 PPIs 제제인 에스코텐(에스오메프라졸 10mg)의 효과가 우수하고 오래 지속할 것이라는 가설 하에 1상 임상시험이 진행됐다. 당시 H2RA 파모티딘이 위염치료 적응증이 있었기 때문에 해당 약제를 대조군으로 설정했다.

에스오메프라졸 10mg은 H₂RA 파모티딘 20mg과 비교해 우수한 산억제 지속효과를 나타냈다. 위내 산성도를 나타내는 pH 3 초과가 유지되는 시간을 비교했을 때 파모티딘군은 약 7.5시간, 에스오메프라졸 10mg군은 약 11.0시간으로 47% 이상 높은 유지효과를 보였다. pH 4 초과가 유지된 시간은 파모티딘군 5.9시간, 에스오메프라졸 10mg군 8.5시간으로 역시 파모티딘보다 45.4% 높은 유지효과를 나타냈다.

H₂RA는 초반의 액션은 좀 빠른 편으로 보이지만 뒤로 갈수록 pH 억제효과가 떨어진다. 반면 에스오메프라졸 10mg은 초반의 pH 억제는 상대적으로 약간 느린듯 하나, 곧장 pH를 더 강하게 억제하는 식으로 결과가 나왔다.

3상임상에서는 에스오메프라졸 10mg의 속쓰림, 구역·구토, 식욕부진, 복부팽만감 등 자각증상이 50% 이상 개선된 유효율을 평가했다. 그 결과 증상이 75% 이상 감소(excellent)됐다고 답한 비율은 에스오메프라졸 10mg군 43.1% 대 파모티딘군 39.6%로 차이를 보였다.

출혈 개선효과도 확인됐다. 내시경으로 확인한 상부위장관 출혈 유효율은 파모티딘군 70.2%, 에스오메프라졸 10mg군 80.7%였다(P=0.2210). 최종분석에서는 각각 68.0%, 82.4%로 에스오메프라졸 10mg군에서 출혈위험의 호전 정도가 약 14.4% 더 높았다(P=0.0819).

3상임상의 경우 파모티딘 대비 에스코텐의 비열등성을 본 것으로, 결과는 비열등성은 입증했다. 다만 미란이 6개 이상으로 중등도에 해당하는 환자들만 보았을때는 P값에 의미는 없었지만 저용량 PPIs군의 개선이 매우 우수한 경향을 나타냈고, 출혈의 경우도 H₂RA에 비해 탁월한 개선효과가 확인됐다.

또한 증상이 75% 이상 좋아졌던 그룹을 봤을 때, 에스코텐을 쓰는 경우가 훨씬 많았다. 결론적으로 증상이 급격하게 호전되기를 바라는 환자 또는 점막의 미란이 심한 환자에서는 H2RA에 비해 에스코텐의 효과가 훨씬 더 우수할 것이라는 가능성을 시사했다고 볼 수 있다.

김재준  최근에는 위염, 기능성 소화불량증, GERD와 같은 위장관질환으로 내원하는 환자들이 점차 늘고 있다. 이렇게 질환 자체에 다양한 카테고리를 갖고 있는 동시에 상호 중복되는 특성을 나타내는 위장관질환 전반에서 저용량 PPIs가 어떤 역할을 할 수 있을지 전망해주시면 좋겠다.

정혜경  GERD는 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 그리고 실제적으로 역류가 있지만 심하지는 않은데 굉장히 예민한 역류 과민성 또는 기능성 가슴쓰림 등 다양한 카테고리로 나눌 수 있다. 스펙트럼이 광범위하다.

특히 우리나라의 경우는 저위험군이 많은 것이 특징이다. LA grade로 따지면, 외국처럼 심한 LA-C·D보다는 LA-A 등급이 대부분이다. 우리나라는 대부분 LA-A 등급으로 경증의 염증인 경우다. 한편 경증 염증인 GERD의 경우에는 약물치료시 용량 의존적으로 효과가 나타나는데, 저용량 PPIs에 대한 연구가 부족하나 일본에서 에스오메프라졸 10mg이 효과적이었다는 연구가 보고됐다.

PPIs는 약제에 따라 효능이 다른데, 오메프라졸 20mg과 비교했을때 에스오메프라졸은 1.6배 정도의 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 그렇다면 에스오메프라졸 half dose는 산술적으로 오메프라졸 대비 0.8배 정도의 효능이 있다는 계산이 나온다⁴.

이 정도면 많이 떨어지는 효능이 아니기 때문에, GERD의 초치료에는 어렵겠지만, 장기적인 유지요법에서는 환자에 따라 용량을 줄여가면서 써보는 것이 하나의 선택이 될 것으로 본다. 즉 염증이 심하지 않은 GERD의 경우에 가능한 새 선택이 될 수 있겠다. 

김지현  GERD는 ERD와 NERD에서 PPIs에 대한 개선 정도가 다르다. ERD의 점막손상은 PPIs 용량에 비례해 개선되지만, NERD의 경우 증상개선 정도는 PPIs 용량에 비례하지 않는다. 증상개선을 타깃으로 한다면 초치료에는 표준용량을 써볼 수 있겠지만, 용량을 줄일 수 있으면 얼마든지 줄이는게 맞다는 생각이다.

PPIs의 장기사용에 따른 부작용을 고려해 효과적인 가장 낮은 용량(the lower effective dose)을 사용하는 것이 현재까지 알려진 대원칙이기 때문에 용량을 줄이는 것이 맞다고 본다. 저용량 PPIs 제제는 장기적으로 효능을 유지해가면서 부작용의 위험은 줄일 수 있는 하나의 도구를 갖는 것이기 때문에 얼마든지 유용하게 쓸 수 있을 것으로 판단된다.

안지용  미국소화기학회(AGA) 가이드라인에서도 효과가 있다면 가능한 저용량의 PPIs를 사용하라고 권하고 있다. 물론 이는 현재까지 half dose를 의미하겠지만, 추후 quarter dose PPIs의 효과가 증명되면 GERD의 유지요법에 좋은 역할을 할 것으로 생각된다.

김재준  기능성 소화불량증, 기능성 가슴쓰림, 역류 과민성 등에서도 PPIs의 적응증이 있다. 기능성 소화불량증의 치료에도 PPIs가 권고되는 것인데, 저용량 제제의 효과는 어느 정도일 것으로 보는지 궁금하다.

정혜경  기능성 소화불량증에서 PPIs의 효과에 대해서는 메타분석 결과가 있다. 결론적으로 효과는 용량 의존적이지 않다. Full dose와 half dose를 비교해 보면 용량 의존적이지 않다는 것을 알 수 있다. 다만 quarter dose에 대한 연구는 없는 것으로 알고 있다.

기능성 소화불량증은 두가지 카테고리가 있는데, EPS(epigastric pain syndrome)와 PDS(postprandial distress syndrome)로 크게 나눌 수 있다. 상복부 통증의 경우에는 PPIs를 우선적으로 쓰고, PDS에는 위장관운동촉진제를 쓰라고 하지만 실제적으로 근거는 약하다.

기능성 소화불량증도 GERD와 중복되는 특성을 갖고 있다는 점에 오히려 더 주목할 필요가 있다. 우리나라의 경우 내원환자들이 명치가 뻐근하고 가슴이 불편하다고 증상을 호소하는 경우가 많은데, 이 경우 GERD 증상인지 기능성 소화불량증인지 구분하기가 쉽지 않다. 이러한 경우에는 처음에 PPIs를 써서 반응에 따라 GERD를 배제할 수 있고 내시경 상으로도 GERD인 것이 명확하지 않으면, PPIs 용량을 줄여서 사용한다. 이런 식으로 스텝다운 방식을 적용한다.

김지현  기능성 소화불량증의 치료는 증상을 타깃으로 한다. 그런데 너무 다양한 증상 카테고리의 환자들이 많아서, PPIs를 증량시켜 반응이 있었던 경우는 사실 거의 없었다. 초치료부터 표준용량을 쓰는 것이 맞나 하는 의구심이 들 정도다.

그럼에도 불구하고 초반에는 약물에 대한 반응이 있는지도 봐야 하기 때문에 표준용량으로 치료를 시작하는 것이 맞을 수도 있다. 그리고 반응이 있었을 때는, 어느 정도 지나면 신속하게 용량을 줄여서 쓰는 것이 맞다고 생각한다. 기능성 소화불량증도 완치가 가능한 것이 아니기 때문에, 장기적으로 계속 끌고가야 하는 환자라면 스텝다운 방식으로 치료하는 것이 적절하다. 이럴 경우 저용량의 PPIs는 유용할 수 있다.

안지용  저 역시 스텝다운 방식을 선호하며, 상복부 통증을 호소하는 기능성 소화불량증이나 GERD와 구분이 애매한 증상을 가진 환자의 경우, 위산에 의한 효과를 확인하기 위해서 PPIs를 full dose로 사용하고 있다.

증상에 호전이 있는 경우에는 4~8주 더 사용하고, 이후 on-demand를 권유하는데, 유지요법이나 on-demand 요법에서 quarter dose PPI 효과가 증명된다면, full dose에서 half dose로 half dose에서 quarter dose로 나가는 스텝다운 방식이 가능하고 유용할 것으로 생각된다.

김재준  마지막으로 정리하는 차원에서, 현재까지 위염치료에서 저용량 PPIs 제제의 사용현황과 앞으로의 적응증 확대방향에 대해 고견을 부탁드린다.

김지현  제 경우에는 증상이 심하지 않아도 내시경에서 미란이 심하면 2주 정도 PPIs 치료를 하게 되는데, 이 경우에 에스코텐을 처방한다. 이전에는 GERD 코드를 넣고 PPIs를 쓰기는 했지만, 이제는 에스코텐이 위염치료에 적응증을 갖고 있기 때문에 당당하게 GERD 코드 없이 처방하고 있다.

또 생각해볼 수 있는 유용한 임상상황은 유지요법을 적용해야 할 때 에스코텐을 쓰는 것이다. NSAIDs나 아스피린을 쓰는데 궤양이 있는 경우 예방치료를 해야하는 경우가 많다. 그 동안은 half dose의 PPIs를 유지요법에 써 왔는데, 용량을 더 낮출 수 있는 상황이라면 에스코텐의 저용량 PPIs가 유용하겠다.

결론적으로 장기적인 유지요법으로 갈 때에는 스텝다운 방식을 적용하는 것이 맞다고 본다. 따라서 이전의 에스코텐 임상시험이 적응증 확보를 위해 단기사용에 초점을 맞췄다면, 이후에는 장기적인 유지요법에서 유효성과 안전성을 검증해보는 것도 좋지 않을까 생각된다.

정혜경  비슷한 생각이다. 일단 고위험군이 아니면서 NSAIDs나 아스피린의 사용에 따라 위염을 예방해야 하는 환자들에게 에스코텐을 쓰는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 또 GERD의 장기적인 치료에 대한 통일되고 일관된 합의가 부족한데 이러한 경우의 환자들에서 에스코텐의 유효성과 안전성을 검증해보는 것도 좋을 것이다.

안지용  역시 비슷한 의견이다. NSAIDs나 아스피린 환자들에서 예방적 목적, GERD나 기능성 소화불량증 중 위산에 의한 증상이 있는 환자들의 유지요법, 그리고 증상이 있는 위염, 내시경상 심한 미란성 위염 등에서 사용이 가능할 것으로 판단되며, 이에 대한 추가 연구가 진행되면 도움이 될 것이다.  

References

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2. escorten phase-I study, Kim HY, et al. Clinical Pharmacology. 2023 Jun
3. escorten phase-III study, Kim JH, et al. Gut Liver. 2023 Jun
4. Graham DY, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16: 800-808

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