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하이페질정 3mg 안전성 담보한 효과적 AChE 억제제
  • 임세형 기자
  • 승인 2023.09.04 16:19
  • 호수 127
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치매의 조기발견과 함께 장기적인 적절한 치료전략의 중요성이 재차 강조되고 있다. 다양한 인자에 영향을 받는 치매지만 가장 주요한 위험인자는 연령이다. 우리나라는 2021년 65세 인구 비율이 14%를 넘어 고령사회에 들어섰고, 2022년 통계에서는 65세 이상 인구가 900만명을 넘긴 것으로 나타났다. 65세 인구 비율로 따지면 17.5%다. 이런 추세라면 2025년에 초고령사회에 진입할 것으로 추산되고 있다. 잠재적으로 국내 치매 환자수가 늘어날 것으로 전망되는 가운데 대표적인 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChE 억제제)인 도네페질의 다양한 전략들이 관심을 모으고 있다. 그 중 도네페질 3mg(제품명 하이페질정3mg) 제제는 기존 도네페질 대비 용량을 줄여 안전성과 내약성을 개선시킨 전략으로 제시됐다. 특히 올해 9월 1일부터 보건복지부 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 일부개정고시안’에 따라, 도네페질 경구제와 패취제의 요양급여 세부인정기준에도 도네페질 3mg이 추가돼 임상적 필요성도 인정받았다.

도네페질의 소화기계 이상반응

영국 국립보건임상연구원(NICE) 치매 가이드라인에서는 경증~중증의 알츠하이머병 치료에 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChE 억제제)를 권고하고 있고, 도네페질은 대표적인 AChE 억제제로 국내에서도 널리 사용되고 있다. 건강보험심사평가원 2016~2018년 통계에 따르면 국내 도네페질 처방 환자수는 지속적으로 증가하고 있고, 이에 맞춰 도네페질 제제의 처방량, 처방금액도 늘어나고 있다. 특히 도네페질 5mg 제제의 신규 처방자수는 2016년 1만 3998명, 2017년 1만 6998명, 2018년 2만 3464명으로 늘어나는 경향을 보였다(7.61% → 8.59% → 10.32%).

하지만 AChE 억제제는 용량의존적인 효과를 보이기 때문에 소화기계 이상반응에 대한 주의가 필요하게 된다. 특히 저체중인 85세 이상인 고령 여성 환자는 이상반응 발생 위험이 더 큰 것으로 보고되고 있다. 도네페질이 다른 AChE 억제제보다 비교적 이상반응 발생 위험이 낮지만, 용량 증가에 따른 소화기계 이상반응 위험은 감안해야 한다. 실제 도네페질의 유효용량은 5mg 또는 10mg인 가운데 임상현장에서 도네페질 5mg을 1.25mg, 2.5mg, 7.5mg 등으로 분할해서 처방하는 비율이 시간이 갈수록 늘어나고 있다는 점은 도네페질 5mg의 소화기계 부작용이 적지 않고, 유지용량 증량 시에도 소화기계 부작용이 발생한다는 점을 뒷받침해준다.

도네페질 3mg의 임상적 혜택

이런 배경에서 도네페질의 소화기계 이상반응 위험을 줄이기 위한 전략으로 도네페질 3mg(제품명 하이페질정3mg)이 주목받고 있다. 국내에서 도네페질 3mg은 소화기계 이상반응 감소를 위해 필요할 경우 초기 용량으로 승인받았다. 단 1일 3mg이 유효용량이 아니기 때문에 1~2주 사용 후 증량하도록 했다.

도네페질 3mg으로 치료를 시작해 5mg, 또는 10mg 증량하는 전략은 우수한 안전성과 내약성을 보여줬다. 일본 경증~중등도 알츠하이머병 환자 268명을 대상으로 24주간 진행된 무작위 이중맹검 위약군 대조 연구(Dement Geriatr Cong Disord. 2000)에서도 비슷한 결과가 제시됐다. 도네페질 3mg/day으로 1주 치료 후 도네페질 5mg/day으로 23주 치료한 전략을 위약과 비교한 결과 설사(4% vs 3%), 오심(4% vs 1%), 복부통증(1% vs 2%), 구토(1% vs 2%), 식욕부전증(1% vs 2%), 변비(1% vs 1%) 등 이상사례(adverse event) 발생률이 비슷한 수준으로 보고됐다.

도네페질 5mg으로 치료를 시작한 전략과 도네페질 3mg에서 5mg으로 증량한 전략을 간접적으로 비교했을 때도 도네페질 3mg-5mg 증량 전략에서 소화기계 위험이 낮았다. 도네페질 5mg 후기 2상임상(Clin Eval. 1998;26:251-284)에서 위약과 소화기계 이상반응 발생률을 비교한 결과 도네페질 5mg군은 12.5%, 위약군은 1.7%로 8.3배 높았지만, 3상임상(Dement Geriatr Cong Disord. 2000)에서는 도네페질 3mg에서 5mg으로 증량한 군은 8.1%, 위약군은 5.3%로 1.5배 높은 수준에 그쳤다.

미국에서 진행된 다기관 오픈 라벨 연구(European Neuropsychopharmacology. 2000)에서는 도네페질 3mg으로 치료를 시작해 증량한 전략의 장기간 안전성이 확인된 바 있다. 이 연구에서는 14주 기간의 무작위 이중맹검 위약 도네페질(1, 3, 5mg 용량) 연구를 완료한 경증~중등증의 중증 알츠하이머병 환자 133명을 대상으로 했다. 환자들의 평균 연령은 71±0.7세, 여성은 61%, 평균 ADAS-cog(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale) 점수는 27.4점이었다. 

환자들은 치료 시작 시점 1일 3mg으로 치료를 시작했고, 점진적으로 5, 7, 10mg으로 용량을 단계적으로 증량했다. 환자들은 최초 12주 동안은 3주 단위로 임상적 평가를 받았고, 이후에는 최대 240주까지 12주 단위로 임상적 평가를 받았다. 연구결과 전반적으로 이상사례들은 경증이었으며, 일시적으로 나타나는 신경계 또는 소화기계관련 증상들이었고, 용량조절 없이 사라진 것으로 나타났다. 또 간독성에 대한 보고도 없었다.

추가적으로 평균 ADAS-cog와 CDR-SB 점수는 최초 6~9개월 평가결과 베이스라인 대비 임상적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 치료 효과는 시간이 갈수록 감소하는 경향을 보였지만, 치료받지 않은 환자들과 비교했을 때는 감소폭의 차이를 보였다.

한편 루이체치매 환자를 대상으로 52주간 평가한 연구(Dement Geriatr Cogn Disor. 2013)에서도 안전성이 확인됐다. 연구에서는 도네페질 3mg으로 2주간 치료하고, 이후 5mg으로 증량해 50주간 치료를 시행한 결과 위약 대비 유의한 이상사례의 증가는 없었고, 도네페질의 장기간 투여에 따른 이상사례 지속도 없는 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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