스타틴의 NODM 부작용 위험

홍 교수는 미국당뇨병학회(ADA)의 올해 가이드라인을 인용, 고강도 스타틴으로 인한 신규 당뇨병 발생(NODM) 위험이 높다는 점을 언급했다. 스타틴이 심혈관질환 예방의 주요 전략으로 사용되고 있는 가운데, 당뇨병 발생 위험이 높은 당뇨병 전단계 등의 환자에서는 당뇨병 위험을 낮추기 위한 전략을 권고한다는 내용이 핵심이다.

이런 가운데 Diabetes Fact Sheet in Korea 2020에 따르면 30세 이상 공복혈당장애(IFG) 유병률은 26.9%, 65세 이상에서는 29.6%로 국내 “당뇨병 전단계 유병률은 높게 나타난다. 이에 홍 교수는 당뇨병 전단계 환자는 당뇨병 진행 위험이 5~17배 증가하고(Lancet. 2011), 임상현장에서도 흔하게 확인된다”고 지적하며 스타틴을 선택할 때 당뇨병 위험 정도를 확인해야 한다고 강조했다.

피타바스타틴의 혈당 안전성 전략

국내 다양한 스타틴이 사용되는 가운데 홍 교수는 피타바스타틴이 다른 고강도 스타틴 대비 NODM 위험이 낮다는 점에 무게를 뒀다. 다수의 리얼월드 데이터베이스를 대상으로 한 다기관 회귀 관찰 비교 연구(Cardiovascular Diabetology. 2022)에서도 당뇨병 병력이 없거나 A1C 5.7% 이상이 아닌 환자에서 피타바스타틴군의 NODM 발생률은 아토르바스타틴군과 로수바스타틴군 대비 28% 적었다.

REPRIEVE, 심혈관질환 1차예방 근거 제시

피타바스타틴의 효과를 입증한 최신 근거로 올해 8월 NEJM에 게재된 REPRIEVE 연구(NEJM. 2023)를 소개했다. 이 연구는 HIV 환자를 대상으로 피타바스타틴 4mg을 평가한 다기관 전향적 이중맹검 무작위 대조군 디자인의 3상임상이다. 연구결과 피타바스타틴 4mg은 위약 대비 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events)를 35%, 사망위험을 21% 개선시켰다. 인종별 분석에서는 아시아인에서 더 높은 효과를 보였다(위약 대비 심혈관사건 72% 개선). 홍 교수는 “HIV 환자는 항바이러스요법(antiretroviral therapy)을 받고 있어 약물상호작용으로부터 자유롭지 못하지만, 피타바스타틴은 대부분 UGT로 대사돼 HIV환자군을 대상으로 평가할 수 있었다”며 피타바스타틴의 약물간 상호작용에 대한 안전성에 높은 비중을 뒀다.

피타바스타틴/에제티미브 복합제 치료전략

이어 홍 교수는 피타바스타틴/에제티미브 복합제의 뛰어난 LDL-C 강하 효과를 강조했다. 홍 교수는 “한국지질·동맥경화학회 2022년 이상지질혈증 진료지침에서는 관상동맥질환 환자를 초고위험군으로 정의하고 LDL-C 55mg/dL 미만, 죽상동맥경화성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈발작, 경동맥질환, 말초동맥질환, 복부대동맥류, 당뇨병(10년 이상 또는 주요 위험인자 또는 타깃 장기손상)이 포함된 고위험군에 대해서는 70mg/dL 미만으로 조절할 것을 주문하고 있다”며, LDL-C 70mg/dL 미만 조절이 필요하다고 설명했다.

피타바스티틴/에제티미브 복합제는 3상임상에서 국내 진료지침 권고수치에 적합한 LDL-C 강하 효과를 보고했다. 3상임상에서 평가한 결과 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 피타바스타틴 2mg은 8주 시점 LDL-C를 각각 52%, 33%, 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg과 피타바스타틴 4mg은 각각 54%, 41% 감소시켰다. 당뇨병 전단계 환자 대상 하위분석에서도 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg, 4/10mg은 51%, 61% 감소됐다.

이와 함께 8주 치료 후 단독요법을 병용요법으로 전환해 20주까지 치료한 결과에서도 피타바스타틴 2mg군의 경우 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg으로 전환한 후 90.2mg/dL에서 69.6mg/dL로, 피타바스타틴 4mg군은 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg으로 전환한 후 83.1mg/dL에서 66.2mg/dL로 감소됐다. 혈당은 양군에 거의 차이가 없었다.

NAFLD

강의에서는 피타바스타틴 및 피타바스타틴/에제티미브 복합제를 지방간 관리에도 적용할 수 있다는 점도 다뤄졌다. 전반적인 비알코올성지방간질환(NAFLD) 관리에서 이상지질혈증 치료는 중요한 역할을 하고, 사전 연구들(preliminary studies)에서는 스타틴이 NAFLD 환자의 간 조직 개선 가능성도 보인 바 있다. 하지만, “장기간의 고강도 스타틴 치료는 간의 독성을 야기할 수 있고, 간 독성이 의심되는 경우 스타틴 용량을 줄이고 관찰해야 한다”며 현재 NAFLD에서 스타틴 관련 전략의 제한점을 제시했다. 이에 관련해 홍 교수는  “에제티미브는 간의 지방증, 인슐린 민감성, 혈당생성 감소의 효과를 보인다. 실제 NAFLD 환자에게 에제티미브 치료를 시행한 6개 연구의 메타분석 결과에서는 지방증, 염증, 섬유화증 등에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다”며 에제티미브를 주요한 치료전략으로 제시했다.

홍 교수는 주요 근거로 ESSENTIAL 연구(BMC Medicine. 2022)를 소개했다. 이 연구에서는 NAFLD 환자에서 스타틴 + 에제티미브 병용요법이 스타틴 단독전략 대비 MRI 평가 지방 분율(fat fraction)을 더 일관되게 감소시킨 것으로 나타났다.

추가적으로 간지방증 성인 환자 및 쥐(murine)를 대상으로 한 연구에서는 SGLT-2억제제인 엠파글리플로진과 에제티미브 병용요법이 각각의 단독요법 대비 지방간 발전 위험을 더 크게 감소시켰고, 조직학적 개선도 보인 것으로 나타났다.

마지막으로 홍 교수는 “피타바스타틴 2, 4mg과 피타비스타틴/에제티미브 2/10mg, 4/10mg이 당뇨병 전단계, 2형당뇨병 환자에서 뛰어난 LDL-C 강하 효과를 보이고 NODM은 물론 약물 간 상호작용 안전성을 입증했다”고 정리했다. 이와 함께 당뇨병 전단계, 대사증후군 등 대사성 위험이 높은 NAFLD 관리에도 유용한 전략으로 고려할 수 있다는 점도 언급했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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