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크레스토, 20년간의 ‘근거’와 ‘경험’ 갖춘 이상지질혈증 관리전략2003년 FDA 승인 후 대표적 스타틴으로 자리매김
GALAXY Program 통해 장기간 다양한 효과·안전성 프로파일 확인
  • 임세형 기자
  • 승인 2023.10.05 10:42
  • 호수 128
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‘수퍼 스타틴(Super Statin)’의 이명(異名)까지 얻은 크레스토(Crestor®, 성분명 로수바스타틴)가 2003년 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받아 임상현장에서 사용되기 시작한 지 올해로 20년이 됐다. 크레스토는 1991년 일본 시오노기제약에서 개발돼 전세계 개발·판권을 취득한 영국 아스트라제네카가 ‘크레스토’라는 이름으로 2003년 미국에서 허가를 받은 제품이다. 국내에는 2004년 7월 발매를 시작했다. 스타틴은 HMG-CoA 환원효소를 억제해 콜레스테롤 합성을 저해하는 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하 제제로서, 로수바스타은 강력한 지질 강하효과를 보인다. 그 중 로수바스타틴의 오리지널 제제인 크레스토는 전세계 57개국 6만 7000여명이 포함된 GALAXY Program을 통해 심혈관계 질환 발생 위험 감소 및 안전성 프로파일(profile)을 확인할 수 있었다. 특히 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 임상적 중요성이 공고해지면서 크레스토의 죽상동맥경화증 진행 지연에 대한 효과는 더욱 부각되고 있다. 게다가 관련 학계는 최근 가이드라인을 통해 더 적극적인 LDL-C 강하를 권고하고 있어 강력한 LDL-C 강하 효과를 보이는 크레스토의 임상적 유용성은 더욱 커지고 있다.

‘The Lower, The Better’ paradigm

LDL콜레스테롤(LDL-C)은 이상지질혈증과 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 핵심 위험인자로 지목되고 있다. 이런 가운데 국내외 학계에서는 ‘LDL-C가 낮을수록 심혈관 혜택이 크다(the lower, the better)’는 가설에 임상적 비중을 두고, 이상지질혈증 및 ASCVD 관리를 위한 적극적인 LDL-C 강하를 권고하고 있다.

대표적으로 미국임상내분비학회(AACE)는 2017년 이상지질혈증 가이드라인에서 ASCVD 초고위험군의 LDL-C는 70mg/dL 미만으로, 극위험군의 LDL-C는 55mg/dL 미만까지 낮출 것을 권고했다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 가이드라인에서 심혈관질환 병력환자를 초고위험군으로 정의하고, 2차 예방을 위한 LDL-C 목표로 베이스라인 대비 50% 이상의 감소와 함께 LDL-C 55mg/dL 미만으로의 조절을 권고했다. 한국지질·동맥경화학회 역시 2022년 진료지침에서 관상동맥질환을 초고위험군으로 정의하고, 베이스라인 LDL-C 대비 50% 이상 감소와 LDL-C 55mg/dL 미만으로 조절하도록 했다.

눈여겨볼 부분은 각 가이드라인에서 LDL-C 목표수치 도달을 위한 1차 전략으로 스타틴 단독요법을 권고하고 있다는 점이다. 이런 맥락에서 크레스토의 강력한 LDL-C 강하 효과에 더 무게가 실리고 있다. STELLAR 연구(American Journal of Cardiology 2003)에서 크레스토는 아토르바스타틴(10~80mg), 프라바스타틴(10~40mg), 심바스타틴(10~80mg)에 비해 LDL-C를 각각 8.2%, 26%, 12~18% 더 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다(P<0.001). LDL-C 조절 목표치 달성률도 82~89%로 아토르바스타틴군의 69~85% 대비 높은 치료 성공률을 보였다.

20 Years Since 2003

이상지질혈증 환자의 심혈관질환 관리에 대한 스타틴의 임상적 입지는 적응증에서 확인할 수 있다. 크레스토의 경우 2003년 미국식품의약국(FDA)의 시판 승인을 받아 20년동안 적응증의 폭을 착실하게 확대해 가는 과정 중에 있다. 2003년 최초 승인 당시 크레스토는 △원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함하는 type IIa), 복합형 고지혈증(type IIb): 식이 및 운동으로 조절이 안될 경우 식이요법의 보조제 △동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 식이요법이나 다른 지질저하요법(예: LDL 분리반출법)의 보조제로 사용할 수 있다는 적응증으로 승인을 받았다.

하지만 20년이 지난 지금(2023년 9월 현재) 크레스토의 적응증은 점차 확대돼 현재 국내에서는 △원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함하는 Type IIa), 복합형 고지혈증(type IIb): 식이 및 운동으로 조절이 안 될 경우 식이요법의 보조제 △동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 식이요법이나 다른 지질저하요법(예: LDL 분리반출법)의 보조제 △고콜레스테롤혈증 환자에서 총콜레스테롤과 LDL-C를 목표 수준으로 낮추어 죽상동맥경화증의 진행을 지연 △식이요법에도 불구하고 여전히 아래의 기준에 해당되는, 이형 가족형 고콜레스테롤혈증을 가진 만10~만17세의 소아환자(여성의 경우 초경 이후 적어도 1년이 지난 환자)의 총콜레스테롤, LDL-C, Apo-B 단백 수치를 감소시키기 위한 식이요법의 보조제 △원발성 이상베타리포프로테인혈증(type III) 환자의 식이요법 보조제 △심혈관질환에 대한 위험성 감소: 관상동맥 심질환에 대한 임상적 증거는 없으나, 만 50세 이상의 남성 및 만 60세 이상의 여성으로 고감도 C-반응단백(high sensitive C-reactive protein, hsCRP)이 2mg/L 이상이며, 적어도 하나 이상의 추가적인 심혈관질환 위험 인자(예: 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤 수치, 흡연 또는 조기 관상동맥 심질환의 가족력 등)를 가진 환자의 (1)뇌졸중에 대한 위험성 감소, (2)심근경색에 대한 위험성 감소, (3)동맥 혈관재형성술에 대한 위험성 감소로 확대됐다. 이상지질혈증 및 심혈관질환 관리에서 크레스토의 임상적 위치를 확인해볼 수 있는 부분이다.

‘죽상동맥경화증 지연’ 적응증 확보한 유일한 스타틴

죽상동맥경화증 지연 적응증은(2023년 9월 기준) 다른 스타틴 제제와 차별되는 크레스토의 주요 강점 중 하나로 꼽힌다. 죽상동맥경화성 심장질환에서 LDL-C 강하는 주요한 요인이 될 수 있으며, 크레스토의 죽상동맥경화증 지연 효과에 대한 주요 근거는 ASTEROID(JAMA. 2006)와 ARTMAP 연구(American Journal of Cardiology 2012)다. ASTEROID 연구는 전향적 오픈라벨 단일맹검 연구로 미국, 캐나다, 유럽, 호주의 심혈관질환 환자를 대상으로 했다. 환자들은 로수바스타틴 40mg†을 투여받았고, 혈관내초음파(IVUS)로 죽상동맥경화증 퇴행 효과를 평가했다.

24개월 치료 후 관찰한 결과, 주요 종료점인 죽종용적비율(percent atheroma volume, PAV) 변화는 기저치 대비 평균 -0.98%(중앙값 -0.79%)로 유의한 퇴행효과가 확인됐으며(P<0.001), 질환 정도가 가장 심한 병변(10mm subsegment)의 죽종용적(atheroma volume) 변화는 평균 -6.1m㎥(중앙값 -5.6m㎥)로 8.5%(중앙값 9.1%) 감소했다. 2차 종료점으로 평가한 총죽종용적(total atheroma volume, TAV)도 6.8% 감소해 유의한 효과가 확인됐다. 이와 함께 LDL-C는 기저치(baseline) 130.4mg/dL에서 60.8mg/dL까지 감소돼 53.2% 강하된 것으로 나타났다(P<0.001). HDL콜레스테롤도 기저치 대비 14.7% 증가됐다(43.1mg/dL → 49.0mg/dL, P<0.001).

국내 환자를 대상으로 한 ARTMAP 연구도 이와 같은 방향의 결과를 보고했다. ARTMAP 연구는 전향적 단일센터 오픈라벨 무작위 임상시험으로, 스타틴 치료 경험이 없으면서 경증 관상동맥 죽상경화반이 있는 18세 이상 환자를 대상으로 했다. 대상 환자들은 로수바스타틴 10mg과 아토르바스타틴 20mg으로 무작위 분류됐고, 6개월 추적관찰 후 IVUS로 TAV, PAV 변화를 평가했다. 관찰결과, 주요 종료점인 TAV는 로수바스타틴군 -7.4%, 아토르바스타틴군 -3.9%로 유의한 차이를 보였다(P=0.018). PAV도 각각 -1.1%, -0.3%로 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P=0.157). 이외 질환 중증도가 가장 심한 10mm 병변의 TAV는 유사한 수준으로 나타났다. 한편 국내 연구팀이 진행한 STABLE 연구(JACC. 2016)에서도 로수바스타틴이 혈관 내 죽종용적 감소 및 괴사성 핵 감소에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보고돼 크레스토의 죽상동맥경화증 지연 효과를 뒷받침해줬다.

심혈관질환 1차예방

크레스토의 심혈관질환 1차예방 효과에 대한 주요 근거는 JUPITER와 HOPE-3 연구다. 두 연구는 상대적으로 위험도가 높지 않은 심혈관질환 무병력자를 대상으로 1차예방 효과를 검증했고, 특히 JUPITER 연구는 크레스토의 심혈관질환 예방 적응증의 근거가 됐다.

JUPITER 연구(NEJM. 2008)는 LDL-C가 130mg/dL 미만이면서 hsCRP 수치 2.0mg/L 이상인 성인 1만 7802명을 로수바스타틴(1일 20mg)군과 위약군으로 무작위 분류해 비교했다. 1차 종료점은 심근경색증·뇌졸중·혈관재형성술·불안정형 협심증 입원·심혈관 원인 사망의 복합빈도를 관찰했다. 연구는 로수바스타틴군의 명백한 혜택이 확인돼 예정(최대 5.0년)보다 앞선 중앙값 1.9년 시점에서 조기종료됐다. 평가결과 로수바스타틴군에서 12개월 시점에서 LDL-C는 55mg/dL(50% 감소), hsCRP는 2.2mg/L(37% 감소)로 낮아진 수치가 확인됐다. 1차 종료점 발생 위험은 위약 대비 44% 감소됐다(HR 0.56; 95% CI 0.46-0.69; P<0.00001). 세부적으로 비치명적 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 위험을 47%(HR 0.53; 95% CI 0.40-0.69; P<0.001), 심근경색증의 위험을 54%(HR 0.56; 95% CI 0.46-0.69; P<0.00001), 뇌졸중 위험을 48%(P=0.002), 전체 사망 위험을 20%(HR 0.80; 95% CI 0.67-0.97; P=0.02) 감소시키는 등 전반적으로 절반에 가까운 위험 감소효과를 보였다.

HOPE-3 연구(NEJM. 2016)는 심혈관질환 중등도 위험군 환자에서 스타틴 조기치료의 심혈관 임상혜택을 입증한 대표적 사례로 꼽힌다. 연구에서는 △지질치료제 △항고혈압제 △지질치료제·항고혈압제 치료의 심혈관사건 위험감소 효과를 평가했고, 그 중 지질치료 분석에서는 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다.

치료관찰 1년·3년·종료시점에서 로수바스타틴 치료군의 LDL 콜레스테롤은 위약군에 비해 39.6mg/dL·34.7mg/dL·29.5mg/dL 낮았으며, 전반적으로 34.6mg/dL의 차이를 보였다(P<0.001). 중성지방도 위약군에 비해 21.2mg/dL 낮았다(P<0.001).

공동 1차 종료점이었던 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 3.7% 대 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.64-0.91; P=0.002). 두 번째 공동 1차 종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 더 감소했다(HR 0.75, 95% CI 0.64-0.88; P<0.001). 2차 종료점 세부평가에서는 심근경색증 0.7% 대 1.1%(HR 0.65, 95% CI 0.44-0.94; P=0.02), 관상동맥질환 1.7% 대 2.2%(HR 0.74, 95% CI 0.58-0.96; P=0.02), 심혈관 원인 입원율은 4.4% 대 5.8%(HR 0.75, 95% CI 0.64-0.88; P<0.001)로 로수바스타틴 10mg은 개별항목에서도 유의한 위험감소 효과를 나타냈다.

안전성 프로파일 근거도 확보

크레스토는 안전성 프로파일(profile)에 대한 근거도 확보하고 있다. JUPITER 연구에서는 로수바스타틴이 신규당뇨병발생(NODM) 위험을 높인다는 결과가 제시된 바 있지만, JUPITER 연구와 HOPE-3 모두 크레스토의 심혈관 혜택이 높다는 점에 주목할 필요가 있다. 먼저 JUPITER 사후분석(Lancet. 2012)에서는 당뇨병 관련 위험이 높은 환자에서 당뇨병 발생 위험이 높은 것으로 나타났다. 대사증후군, 공복혈당장애(IFG), 체질량지수(BMI) 30㎏/㎡ 이상, 당화혈색소(A1C) 6% 이상의 위험인자 중 1개 이상을 갖고 있는 위험인자 동반군(1만 1508명)과 위험인자 비동반군(6905명)을 비교한 결과 로수바스타틴 투여 후 당뇨병 발생위험은 동반군에서 28% 높아졌지만, 비동반군에서는 높아지지 않았다. 게다가 1차 종료점 위험은 각각 36%, 52% 감소했다. 이에 연구에서는 위험인자 동반군에서도 로수바스타틴의 심혈관 혜택이 당뇨병 발생 위험을 상회한다는 점을 강조했다.

또 HOPE-3 연구에서도 지질치료에 따른 당뇨병 발생위험을 분석한 결과 로수바스타틴과 위약군의 차이는 없었고, 로수바스타틴군에서 신규 당뇨병으로 진단받은 환자는 232명(3.9%)으로 226명(3.8%)이 발생한 위약군과 차이가 없는 것으로 보고됐다(HR 1.02, 95% CI 0.85-1.23 P=0.82).

한편 스타틴의 주요 이상사례 중 하나로 꼽히는 근육병증 발생 및 간수치 상승에 대해서도 크레스토는 용량 증량 시 비교적 적은 변화를 보이는 것으로 확인됐다. 다른 스타틴들과 근육병증 발생 위험을 분석한 연구(Am J Cardiol. 2003)에서 로수바스타틴 10~40mg은 다른 스타틴들과 유사한 수준의 이상사례 프로파일을 보였고, 근육병증 발생률은 0.03% 이하였으며, 횡문근융해증은 발생하지 않았다. 추가적으로 로수바스타틴은 친수성 제제로 높은 간 선택성을 보이며, CYP450 3A4에 의존해 대사되는 스타틴 제제가 아니기 때문에 CYP3A4로 대사되는 여러 약물과의 상호작용 발생 위험이 상대적으로 낮을 것으로 보여진다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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