Beyond ACCORD·VERIFY·GRADE

김 교수는 REMATCH 연구를 소개하기에 앞서 ACCORD 연구를 먼저 언급했다. ACCORD 연구에서는 고강도 혈당강하 전략과 표준 혈당강하 전략을 비교했다. 연구당시 모든 약물의 병용요법이 적용됐고, 3~5제 병용요법이나 인슐린 요법을 사용하는 비율도 높았다. 하지만 고강도 혈당강하 전략군에서 중증 저혈당증과 체중증가 비율이 높은 것으로 나타났다.

김 교수는 “ACCORD 연구결과를 고려할 때 초기부터의 고강도 치료전략이 필요하고, 실용적인 디자인의 임상시험이 필요하며, 새로운 당뇨병 치료제와의 병용 및 연속혈당측정(CGM) 등 새로운 기술의 적용이 필요한 것으로 나타났다”고 부연했다.

추가적으로 병용요법은 단순히 고혈당증뿐만 아니라 다양한 병인에 초점을 맞추고, 심장-신장-대사적 아웃컴에도 영향을 미쳐야 한다고 강조했다. 또 저혈당증과 체중증가가 없어야 하고, 순응도 측면에서 단일 복합제와 비용 대비 효과도 고려해야 한다고 덧붙였다.

이와 함께 VERIFY, GRADE 연구도 주요근거로 언급했다. VERIFY 연구에서는 메트포르민 + DPP-4억제제(빌다글립틴) 병용요법과 메트포르민 + 위약을 비교한 결과 A1C 6.5% 미만으로 유지되는 비율은 병용요법군이 단독요법군보다 높았지만, 36개월 시점부터 63개월까지 50% 수준(vs 단독요법군 30% 수준)으로 유지되는 경향을 보였다. 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원에 대한 통합 위험은 병용요법군 2.4%, 단독요법군 3.3%로 병용요법군에서 29% 낮았다(P=0.1944).

GRADE 연구에서는 메트포르민으로 치료를 받은 후 A1C가 6.8~8.5%인 환자들을 무작위로 설포닐우레아(글리메피리드), DPP-4억제제(시타글립틴), GLP-1수용체작용제(리라글루타이드), 인슐린(글라진) 치료군으로 분류해 각각의 병용요법의 효과를 평가했다. 연구결과 각 병용요법군의 혈당강하 효과는 큰 차이가 없었지만, 베이스라인 A1C가 높았던 환자에서는 시타글립틴 대비 인슐린, 설포닐우레아, GLP-1수용체작용제의 효과가 컸다. 저혈당증 발생률은 전반적으로 낮았지만, 설포닐우레아 병용요법군이 다른 병용요법보다 높았다. 이와 함께 심혈관사건, 사망, 알부민뇨, 당뇨병성 말초신경병증 등의 위험은 4개의 병용요법 간 차이가 없었다.

하지만 김 교수는 2개의 연구에서는 심혈관 아웃컴까지 함께 평가하기는 했지만 SGLT-2억제제, 티아졸리딘디온은 연구에 포함되지 않았고, 2제 병용요법과 3제 병용요법을 비교한 부분도 근거가 없다고 지적했다. 특히 SGLT-2억제제의 경우 21세기의 스타틴으로 명명되고 있고, 미국당뇨병학회(ADA) 치료 알고리듬에서 핵심 약물로 권고되고 있다는 점을 강조했다. 무엇보다 SGLT-2억제제는 심장과 신장, 나아가서 대사적인 부분에도 영향을 미칠 수 있는 약물이라는 점에서 SGLT-2억제제를 포함한 근거가 반드시 필요하다며 SGLT-2억제제의 임상적 중요성에 무게를 뒀다.

REMATCH 연구

김 교수는 앞선 주요 임상시험에서 제시해주지 못한 내용에 대한 답을 REMATCH(A registry based randomized controlled trkal: multiple combination strategyies of intensive glycemic control to reduce cardiorenal outcomes in type 2 diabetes with risk factors of cardiovascular disease) 연구에서 구할 것이라고 밝혔다.

김 교수는 “CAROLINA 연구에서는 DPP-4억제제와 설포닐우레아를 비교했고, TOSCA-IT 연구에서는 티아졸리딘디온와 설포닐우레아를 비교했다. 하지만 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제, DPP-4억제제와 티아졸리딘디온을 비교한 대규모 무작위 임상시험은 없었다”며 REMATCH 연구가 임상현장의 실질적인 당뇨병 치료전략에 대한 근거를 제공해줄 것이라고 부연했다.

REMATCH 연구는 등록사업 연구 기반의 전향적 무작위 오픈라벨 활성대조군 장기간 아웃컴 디자인의 실용적(pragmatic) 디자인이다. 무작위 대조군 임상시험과 리얼월드 연구의 장점을 취한다는 것이다.

연구 참여 기준은 △18세 이상 △단독요법·2제 병용요법·3제 병용요법으로도 당화혈색소(A1C) 7% 이상 10% 미만 △체질량지수(BMI) 18.5kg/㎡ 이상 40kg/㎡ 미만 △다수의 심혈관 위험인자가 있는 2형당뇨병 환자다.

REMATCH 연구는 6000명 모집을 목적으로 하고 있다. 3000명은 기존 치료군(conventional treatment arm, 2제 병용요법), 3000명은 고강도 치료군(intensive treatment arm, 3제 병용요법)에 배정돼 48개월 간 치료받는다.

기존 치료군은 △메트포르민 + DPP-4억제제군 △메트포르민 + SGLT-2억제제군으로 분류하고, 고강도 치료군은 △메트포르민 + SGLT-2억제제 + DPP-4억제제군 △메트포르민 + SGLT-2억제제 + 티아졸리딘디온군으로 분류한다(각 치료전략 별 1500명씩 배정). 2제 병용요법군의 목표 A1C는 7.0~7.5%, 3제 병용요법군은 6.0~6.5%로 설정했다. 이와 함께 고강도 치료군은 의료기관을 방문할 때마다 연속혈당측정(CGM)을 시행한다는 계획이다.

1차 종료점은 주요 유해 심혈관사건(MACE), 당뇨병성 미세혈관사건의 종합 발생이었다. 세부적으로 MACE에는 허혈성 심질환으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 말초동맥질환으로 인한 입원, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 관상동맥 또는 말초동맥 재관류술, 심혈관 원인 사망이 포함됐다. 이와 함께 신장사건(베이스라인 대비 eGFR 40% 이상 감소, 거대알부민뇨, 말기신장질환 발생, 신장 원인 사망), 망막병증 진행(당뇨병성 망막병증 발생 또는 진행, 당뇨병성 망막병증으로 인한 실명, 당뇨병성 망막병증에 대한 수술적 치료)도 1차 종료점으로 설정됐다.

2차 종료점은 심혈관 아웃컴에 대한 각 병용요법 효과의 비교, 주요 유해 심혈관 및 신장사건, 대사적 지표(A1C, 체중, eGFR, LDL-C, 비HDL-C, 소변 알부민-크레아티닌 비율)의 변화였다.

세션 마지막에서 김 교수는 “REMATCH 연구를 통해 VERIFY 연구에 이어 2제 병용요법과 3제 병용요법의 비교, ACCORD와 GRADE 연구에서 확인하지 못한 SGLT-2억제제 기반 치료전략, CGM을 활용한 고강도 치료전략의 효과를 확인할 수 있을 것”이라고 정리했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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