당뇨병전단계 환자의 이상지질혈증 동반
그리고 스타틴의 NODM 위험

류 교수는 Diabetes Fact Sheet in Korea 2020의 내용을 인용, “국내 30세 이상 인구의 공복혈당장애(IFG) 유병률은 26.9%로 4명 중 1명 수준이다. 특히 Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2022에서는 당뇨병전단계 환자 중 50.3%가 이상지질혈증을 동반하고 있는 것으로 나타났고, 당뇨병전단계 수준의 당화혈색소(A1C)에서도 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 시간이 갈수록 증가하는 경향을 보인다”며 당뇨병전단계 환자에 대한 적극적인 관리의 필요성을 강조했다.

그런 한편 스타틴으로 인한 신규 당뇨병 발생(NODM) 위험은 고려해야할 사항으로 꼽았다. 스타틴의 NODM 위험은 JUPITER 연구에서 처음으로 보고됐다. 연구에서는 로수바스타틴이 NODM 위험을 25% 유의하게 높인 것으로 보고됐다. 또 JUPITER 연구 발표 후 진행된 메타분석에서도 스타틴의 NODM 위험이 확인됐다(Lancet. 2010). 류 교수는 “이런 근거들을 기반으로 미국식품의약국(FDA)은 2012년 스타틴이 혈당 및 A1C를 높일 수 있다는 내용을 안전성서한에 명시했다”며 스타틴의 NODM 위험에 대해 정리했다.

리바로의 NODM 안전성

스타틴의 NODM 위험에 대한 근거들이 제시되고 있는 가운데 류 교수는 피타바스타틴(제품명 리바로)은 NODM 관련 안전성을 확인했다고 강조했다. 국내 급성 심근경색증 환자를 대상으로 한 연구에서는 피타바스타틴(2~4mg), 아토르바스타틴(10~20mg), 로수바스타틴(5~10mg)의 NODM 발생률이 각각 3.0%, 8.4%, 10.4%로 나타났다(P=0.001)(Am J Cardiol. 2018).

또 10개의 리얼월드 데이터베이스를 대상으로 한 다기관 회귀 관찰 비교 연구에서도 피타바스타틴 2~4mg, 아토르바스타틴 10~80mg, 로수바스타틴 5~20mg을 180일 이상 투여받은 환자(당뇨병 병력이 없거나 A1C가 5.7% 이상)의 NODM 발생률은 피타바스타틴군이 아토르바스타틴군과 로수바스타틴군 대비 28% 낮았다(HR 0.72, 95% CI 0.59-0.87). 약물별 비교에서는 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 31%(HR 0.69, 95% CI, 0.54-0.88), 로수바스타틴 대비 26%(HR 0.74, 95% CI, 0.55-0.99) 낮은 것으로 확인됐다.

REAL-CAD 연구

이와 함께 류 교수는 “2018년 미국심장학회·미국심장협회(ACC·AHA) 가이드라인에서 REAL-CAD 연구를(Circulation.2018) 근거로 피타바스타틴을 동아시아 환자의 심혈관사건 2차예방에 권고했다”며 REAL-CAD 연구에서 확인된 피타바스타틴의 심혈관질환 2차예방 효과도 소개했다.

REAL-CAD 연구에서는 안정형 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 4mg과 피타바스타틴 1mg을 비교했고, 그 결과 5년 시점 심혈관 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증 등 종합 심혈관사건 발생률은 피타바스타틴 4mg군이 피타바스타틴 1mg군보다 19% 낮았다(HR 0.81, 95% CI, 0.69-0.95, P=0.01).

추가적으로 3년시점 LDL-C는 피타바스타틴 4mg군에서 87.7mg/dL에서 76.6mg/dL로 감소했고, 피타바스타틴 1mg군에서 88.1mg/dL에서 91.0mg/dL로 변화했다. 특히 hs-CRP의 경우 피타바스타틴 1mg군은 베이스라인의 0.59mg/L가 유지됐지만, 피타바스타틴 4mg 전환군에서는 0.57mg/L에서 0.49mg/L로 감소됐다.

REPRIEVE 연구

류 교수는 최근 발표된 REPRIEVE 연구(NEJM. 2023)도 함께 소개했다. REPRIEVE 연구는 다기관 전향적 이중맹검 무작위 대조군 디자인으로, 항바이러스치료를 받고 있으면서 혈관성질환 병력이 없고, 심혈관질환 위험이 낮거나 중간인 HIV 환자들을 대상으로 했다. 1차 종료점은 통합 주요 유해 심혈관사건(MACE, 죽상동맥경화성 사망, 기타 심혈관질환 사망, 비치명적 심근경색증, 불안정 협심증 입원, 관상동맥 및 말초동맥 재관류술) 발생이었다. 대상 환자들의 평균 연령은 50세, 아시아인 비율은 14.6%였다.

연구결과 피타바스타틴군은 위약군 대비 최초 MACE 발생 위험은 35% 낮았고, 최초 MACE 및 사망 위험은 21% 낮았다. 하위분석에서는 아시아인의 MACE 위험이 피타바스타틴군에서 위약군 대비 72% 낮은 것으로 나타났다. 안전성 분석에서 NODM 위험은 피타바스타틴군에서 35% 높았지만, 실제 발생률은 피타바스타틴군 5.3%, 위약군 4.0%로 큰 차이가 없었다.

리바로젯 3상임상

강연에서는 피타바스타틴과 에제티미브 병용전략의 임상적 혜택도 다뤄졌다. 류 교수는 “심혈관질환 고위험군에 대한 강력한 LDL-C 강하가 권고되고 있는 가운데 스타틴 단독요법으로 목표수치에 도달하기는 쉽지 않다”고 지적했다. 즉 스타틴과 다른 약물의 병용요법이 필요하다는 것. 이에 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법을 효과적인 전략으로 제시했다.

류 교수는 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯) 국내 3상임상을 근거로 제시했다. 3상임상 결과 8주 시점 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 피타바스타틴 2mg의 LDL-C 변화를 비교한 결과 각각 52%, 33% 감소했고, 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg과 피타바스타틴 4mg은 각각 54%, 41% 감소한 것으로 나타났다.

당뇨병전단계 환자를 대상으로 한 하위분석에서도 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg이 LDL-C를 51%, 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg이 61% 감소시킨 것으로 나타나 일관된 효과를 보였다.

류 교수는 강연의 마지막에서 “피타바스타틴과 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 당뇨병전단계 환자를 포함한 한국인 이상지질혈증 환자 치료에서 혈당에 대한 부정적인 영향을 줄인 뛰어난 지질강하 전략이다”고 정리했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>