PROactive

피오글리타존의 심혈관 혜택을 시사한 사례는 PROactive(Lancet. 2005) 연구가 대표적이다. 대혈관질환 병력의 2형당뇨병 환자(5238명)를 대상으로 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행한 결과, 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg↓), 중성지방(13.3%↓), HDL콜레스테롤(8.9%↑) 등 심혈관 위험인자를 개선했다.

특히 고혈압·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증이 대사증후군을 구성하는 주요 인자라는 점을 고려할 때, 이 같은 결과는 중요한 의미를 갖는다. 최종적으로 PROactive 연구에서 피오글리타존 치료군은 위약군에 비해 사망률·심근경색증·뇌졸중 복합발생률이 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027).

IRIS

IRIS 연구에서는 피오글리타존이 위약 대비 뇌졸중 및 심근경색증을 유의한 수준으로 예방했다. 대상환자들은 6개월 이내 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA)을 경험한 40세 이상 연령대로, 인슐린저항성을 동반하고 있었다. 단 당뇨병은 아니었고 심부전, 방광암도 없었다. 환자들은 피오글리타존(15mg에서 45mg까지 증량)군과 위약군으로 무작위 분류했고, 5년 후 뇌졸중 또는 심근경색증 발생률(1차종료점)의 차이를 분석했다.

5년시점 평가에서 피오글리타존군은 위약군보다 뇌졸중 및 심근경색증 위험이 24% 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.62-0.93). 뇌졸중, 급성관상동맥증후군(ACS), 당뇨병, 사망 등 각 종료점에 대한 예방효과는 통계적으로 의미 있는 차이를 보여주지 못했지만 예방경향은 뚜렷했다.

뇌졸중 발생률은 피오글리타존군과 위약군에서 각각 6.5%와 8.0%, 급성 심근경색증도 5.0%와 6.6%로 피오글리타존군에서 더 낮았다. 더불어 뇌졸중, 심근경색증, 심부전을 합친 발생률을 평가했을 때에도 각각 10.2%와 12.9%로 피오글리타존군의 위험이 낮았다.

한편 IRIS 연구 2차분석(Circulation. 2018)에서는 피오글리타존의 심부전 관련 안전성도 확인됐다. 심부전 병력이 없는 환자 3851명을 분석한 결과 5년시점 심부전 위험은 피오글리타존군 4.1%, 위약군 4.2%로 유의한 차이가 없었다. 심부전 원인 입원위험도 낮았고, 유의한 차이를 보이지 않았다(피오글리타존 2.9% vs 위약 2.3%, P=0.36).

추가적으로 고령, 심방세동, 고혈압, 비만, 부종, 높은 C반응성단백질, 흡연 등 베이스라인의 심부전 위험인자는 피오글리타존에 영향을 미치지 않았다. 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원의 종합위험은 피오글리타존이 위약 대비 22% 낮았다.

사후분석

IRIS 연구의 사후분석(JAMA Neurology 2019)에서는 피오글리타존의 심뇌혈관질환 혜택이 다시 확인됐다. 사후분석에서는 복약 순응도가 80% 이상인 당뇨병전단계(A1C 5.7~6.4% 또는 공복혈당 100~125mg/dL) 환자를 대상으로 했다.

분석결과 피오글리타존은 위약 대비 뇌졸중·심근경색증 위험을 43%, 뇌졸중 위험을 36%, ACS 위험을 53%, 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원 위험을 39%, 당뇨병 진행 위험은 82% 낮춘 것으로 나타났다. Intention-to-treat 대상의 분석에서도 뇌졸중·심근경색증 위험은 30%, 뇌졸중 위험은 28%, ACS 위험은 28%, 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원 위험은 22%, 당뇨병 진행 위험은 54% 피오글리타존군에서 낮았다.

아시아인 뇌졸중 예방효과

국내 환자를 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 확인한 근거도 있다. 국민건강보험 당뇨병 코호트 2002~2017년 자료를 분석한 연구(Cardiovasc Diabetol. 2021)에서 피오글리타존은 2형당뇨병 환자의 뇌졸중 1차예방에 유의한 효과를 보이는 것으로 나타났다.

연구에서는 뇌졸중 병력이 없는 신규 2형당뇨병 환자 12만 8171명을 평균 6.08년 추적관찰했다. 관찰결과 피오글리타존은 비사용군 대비 1차 허혈성 뇌졸중 발생위험이 31% 낮은 것으로 나타났다(aOR 0.69, 95% CI 0.60-0.80). 특히 피오글리타존의 허혈성 뇌졸중 감소효과는 용량 의존적인 것으로 나타났고, 피오글리타존을 2년 이상 투여한 이들에서 위험이 더 크게 감소했다. 이와 함게 고혈압, 비만, 흡연 등 뇌졸중 위험인자를 동반하고 있는 환자에서 피오글리타존의 뇌졸중 위험 감소효과가 더 컸다.

대만에서 진행된 연구(Cardiovasc Diabetol. 2020)도 아시아 환자를 대상으로 한 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 뒷받침하고 있다. 연구에서는 20022~2012년 18세 이상 새롭게 2형당뇨병을 진단받은 환자 중 고혈압, 고지혈증 중 하나 이상 동반 환자들을 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 평가했다.

뇌졸중 병력이 있거나 3개월 이상 GLP-1수용체작용제를 투여받은 환자들은 배제됐다. 총 1만 3078명의 환자를 분석한 결과, 피오글리타존군의 허혈성 뇌졸중 위험은 피오글리타존 비사용군 대비 22% 낮았다(aHR 0.78, 95% CI 0.62-0.95). 베이스라인 특징에 따른 하위분석에서도 피오글리타존의 효과는 일관되게 나타났다. 이 연구에서도 피오글리타존의 허혈성 뇌졸중 위험 감소효과가 용량 의존적인 것으로 보고됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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