Q. 심혈관·신장합병증 2차예방 전략(cardio·renal-centric strategy)이 이슈를 독점하고 있는데?

 2형당뇨병 치료약제 중 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 GLP-1수용체작용제(GLP-1RA)의 경우 최근 수 년 동안 다양한 연구에서 심혈관질환(CVD), 심부전(HF), 만성신장질환(CKD) 등의 발생이나 진행을 억제하는데 이점이 있는 것으로 발표됐다. 새로운 가이드라인에서는 환자에게 심혈관질환 병력이나 위험인자가 있는지 또는 심부전이나 만성신장질환이 동반돼 있는지를 먼저 파악하고, 심혈관·신장합병증이 동반됐거나 고위험군일 경우 심혈관아웃컴연구(CVOT)를 통해 혜택이 입증된 약제를 선택하도록 권고하고 있다.

Q. 나머지 계열의 약제들은 어떻게 임상에 적용되나?

혈당강하제 선택기준에는 혈당조절 중심의 전략(gluco-centric strategy)도 크게 한 몫을 차지하고 있다. 임상의가 진료현장에서 접하는 2형당뇨병 환자들이 모두 심혈관·신장합병증 2차예방의 대상은 아니다. 오히려 심혈관질환, 심부전, 만성신장질환 등을 동반하지 않은 경우가 더 많다.

이러한 경우에는 혈당이나 체중조절 등의 목표에 따라 약제를 우선 선택하도록 권고되고 있다. DPP-4 억제제(DPP-4i), 티아졸리딘디온계(TZD), 설폰요소제(SU) 등 계열마다 혈당강하 또는 체중감량 효과를 기준으로 분류가 돼 있다. 이를 바탕으로 적절한 약제를 선택할 수 있다.

Q. 2차치료 또는 병용조합 중 DPP-4i의 계열특성은?

DPP-4i는 오랜 기간 사용돼 왔기 때문에 효과적이고 부작용이 적어 처방이 무난한 약제다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서 DPP-4i의 혈당강하 효능은 중등도(intermediate)로 분류돼 있다. 하지만 일반적으로 0.5~1.0% 정도의 당화혈색소(A1C) 감소를 기대해 볼 수 있으며, 특히 기저에 혈당이 높은 사람들에서 효과가 더 큰 것으로 나타난다. 서양인에 비해 아시아인에서 DPP-4i가 더 우수한 효과를 보여주기도 한다.

Q. 알로글립틴의 차별화 기전과 임상근거는?

알로글립틴은 DPP-4에 강하게 결합하며 반감기가 21시간 정도로 길어 하루 한 번(25mg) 투약할 수 있는 약제다. 또한 다른 약제나 음식과의 상호작용이 없고 DPP-8/9 대비 DPP-4에 대한 선택성(selectivity)이 높은 것이 특징이다.

ENDURE 연구에서 설폰요소제(glipizide) 대비 우월한 혈당강하 효과를 보였으며, 혈당조절과 함께 저혈당이나 체중증가가 없었던 비율이 2배 이상 높았다. 65~90세의 노인을 대상으로 한 연구에서도 설폰요소제 대비 알로글립틴 25mg은 혈당강하 측면에서 비열등함을 증명했다. 또한 EXAMINE 연구에서 심혈관계 안정성을 검증받았으며, SPEAD-A 연구에서는 경동맥내막중막두께(CIMT)를 감소시키는 결과도 보였다.

Q. 2차치료 또는 병용조합 중 TZD의 계열특성은?

TZD는 일부 GLP-1RA, 메트포르민, SGLT-2억제제(SGLT-2i), 설폰요소제와 함께 혈당강하력이 고효능(high efficacy)으로 분류돼 있다. 특히 인슐린저항성 개선을 통해 우수한 혈당강하는 물론 오랫 동안 혈당강하 효과가 유지되는 지속성(durability)이 장점이다. 2000년대 중반에 심혈관계 위험성에 대한 이슈가 제기된 바 있으나, 그 이후 문제가 없는 것으로 확인됐다. 다만 체중증가나 부종이 종종 발생해 이런 부분에 대한 모니터링이나 설명이 필요하다.

Q. 피오글리타존의 혈당조절 외 혜택은?

피오글리타존의 무작위·대조군 임상연구(RCT)로는 PROactive 연구가 대표적이다. 대혈관질환이 있는 2형당뇨병 환자를 대상으로 2차예방 효과를 관찰한 결과, 위약 대비 피오글리타존 15~45mg 군에서 모든 원인에 의한 사망·심근경색·뇌졸중을 포함한 주요심혈관사건(MACE)이 유의하게 낮았다.

IRIS 연구에서는 인슐린저항성이 동반돼 있으며 최근에 뇌졸중이나 일과성뇌허혈발작(TIA)이 있었던 환자에게 피오글리타존 45mg을 투여했을 때 위약 대비 심근경색증과 뇌졸중의 발생이 유의하게 적었고 당뇨병 발생률도 50% 정도 낮았다.

메타분석에서는 2차성 뇌졸중의 발생을 감소시킨다는 결과도 있다. 피오글리타존은 비알코올성지방간질환(NAFLD)에도 일부 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 다양한 효과는 인슐린저항성 개선, 항염증효과, 항동맥경화효과, 신경보호효과 등으로 설명되고 있다.

Q. 인슐린저항성과 인슐린분비능 개선기전 약제의 병용으로 기대할 수 있는 시너지는?

DPP-4i와 TZD를 병용하는 경우 췌장, 장, 지방, 간, 근육 등에 동시에 작용하는 만큼 2형당뇨병의 다양한 병태생리를 타깃으로 할 수 있다는 장점이 있다. 즉, 인슐린감수성 조직에서 인슐린저항성을 개선함과 동시에 췌장의 인슐린 분비도 증가시킬 수 있다. 이에 따라 단독요법 대비 우수한 혈당강하 효과를 보여주며, 효과는 장기간 지속된다. 또한 두 약제 모두 저혈당 발생으로부터 자유로워 빈도가 매우 낮으며, 심혈관질환과 관련해 안전성이나 우월성이 입증된 약제들의 조합이라는 것이 이점이 될 수 있다.

Q. 임상의들에게 DPP-4i/TZD 병용 또는 복합제 처방의 팁을 전한다면?

최근 가이드라인에 따라 심혈관질환이나 만성신장질환 환자들에게 SGLT-2i가 많이 권고되고 있다. 따라서 DPP-4i/TZD 복합제는 이러한 동반질환이 없는 비교적 당뇨병의 유병기간이 짧은 환자, 그리고 인슐린저항성이 높은 비만이나 대사증후군 동반환자에게 특히 더 유용하리라 생각된다.

다만 만성신장질환 환자에서도 안전하게 사용할 수 있는 약제이고, 부작용이나 금기 때문에 메트포르민이나 SGLT-2i를 사용하기 어려운 환자에서도 대안이 될 수 있을 것으로 생각된다. 비교적 조기에 적극적인 혈당조절을 위해 DPP-4i/TZD 복합제를 사용한다면 장기간 혈당이 안정적으로 유지되는 효과를 기대할 수 있을 것으로 본다.

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