전방위 치료제로 자리매김

이나보글리플로진 성분의 국산 SGLT-2억제제 신약이 단독에서 병용·복합제로까지 처방이 가능해졌다는 것은 국내 2형당뇨병 약물치료에 시사하는 바가 크다. 이는 한국인 대상 임상근거를 확보하고 있는 SGLT-2억제제 신약을 1차에서 2·3차에 이르기까지 2형당뇨병의 모든 단계에 전방위적으로 적용할 수 있게 됐다는 것을 의미한다.

Cardio·renal-centric strategy

이나보글리플로진 패밀리의 전방위적 처방이 어떻게 가능한가를 이해하기 위해서는 2형당뇨병 약물치료 알고리듬에 대한 이해가 선행돼야 한다. 최근 2형당뇨병 치료 패러다임의 가장 큰 변화 중 하나는 혈당강하제 선택기준이라 할 수 있다.

불과 몇 년 전만 해도 국내외 가이드라인에서 2형당뇨병 환자의 1차치료제는 메트포르민이라는데 이견이 없었다. 하지만 SGLT-2억제제와 같이 혈당조절과 함께 심혈관·심장·신장질환 혜택까지 검증받은 약제들의 임상근거와 처방경험이 축적되면서 1차 또는 단독치료제 선택기준에 획기적인 변화가 있었다.

2형당뇨병 환자의 혈당수치에 더해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)·심부전(HF)·만성신장질환(CKD) 여부 또는 위험도까지 고려해 1차치료제를 선택하는 시대가 도래한 것이다. 이를 심혈관·심장·신장혜택 중심의 치료전략(Cardio·renal-centric strategy)이라 지칭하는데, 혈당강하제 선택기준의 한 축을 형성하고 있다. 이러한 임상특성의 환자들에게는 SGLT-2억제제와 같은 심혈관질환 임상혜택을 검증받은 약제들이 1차치료제로 우선 권고된다.

이나보글리플로진 단독치료

이와 관련해 전문가들은 이나보글리플로진의 심혈관 임상혜택을 검증한 사례는 아직 없지만, SGLT-2억제제의 계열효과(class effects)가 널리 인정되고 있다는 점을 감안해야 한다는 견해를 피력하고 있다. 즉 한국인 대상의 임상시험에서 단독요법의 유효성과 안전성을 입증받은 이나보글리플로진을 Cardio·renal-centric strategy가 요구되는 환자에게 처방하지 못할 이유가 없다는 것이다.

이는 이나보글리플로진의 임상근거 중 하나인 ENHANCE-A 연구에 근거한 판단이다. 연구에서는 이나보글리플로진 0.3mg 치료군의 당화혈색소(A1C)가 약 1% 감소하며 위약 대비 통계적으로 유의한 혈당강하 혜택을 나타냈다. 이 외에도 체중은 3.5kg 감소로 동계열내 평균 이상의 점수를 냈으며, 수축기혈압도 7mmHg 떨어지는 등 다면발현효과(pleiotropic effects)까지 관찰할 수 있었다.

Gluco-centric strategy

한편 가이드라인의 약물치료 알고리듬에서는 Cardio·renal-centric strategy와 양립하고 있는 혈당조절 중심의 치료전략(Gluco-centric strategy)도 간과할 수 없는 선택기준이다. 알고리듬에서는 ASCVD·HF·CKD 병력자 또는 ASCVD 고위험군이 아닌 2형당뇨병 환자그룹에게는 기존의 치료전략을 유지해 적용하도록 안내하는데, 이것이 바로 혈당조절에 집중하는 Gluco-centric strategy에 해당한다.

Gluco-centric strategy에서는 메트포르민이 여전히 1차치료제의 자리를 고수하고 있다. 여기에 1차치료에 실패했을 경우, 환자의 임상특성에 따른 2차치료제의 병용은 필수불가결한 선택이다. 특히 가이드라인에는 “혈당조절 실패의 위험을 낮추기 위해 진단 초기부터 병용요법을 적극적으로 고려한다”고까지 언급돼 있다.

SGLT-2억제제

바로 이 대목에서 메트포르민과 병용할 새로운 파트너, 즉 2차치료제로 부각되고 있는 계열이 바로 SGLT-2억제제다. 전문가들의 설명에 따르면, SGLT-2억제제는 어떠한 계열의 약제와 병용해도 잘 어울리는 조합이다.

신장에서 포도당의 재흡수를 억제하는, 인슐린과는 독립적인 완전히 새로운 기전의 혈당강하제이기 때문에 다른 어떤 계열과도 기전이 겹치지 않아 모든 경우의 병용조합이 가능하다. 또 당뇨병의 어느 단계에서든 사용이 가능하며 어떤 계열과 조합해도 시너지 효과를 기대할 수 있다.

이나보글리플로진/메트포르민

이나보글리플로진의 기전특성은 엔블로멧이 태동할 수밖에 없었던 근거로 작용하기도 했다. 그리고 이나보글리플로진과 메트포르민 조합의 혈당조절 관련 유효성과 안전성을 확증해준 사례가 바로 ENHANCE-M으로 불리는 3상임상이다. 연구에서는 메트포르민 치료를 받고 있는 한국인 2형당뇨병 환자를 대상으로 이나보글리플로진+메트포르민 대 다파글리플로진+메트포르민 병용의 혈당조절 유효성과 안전성을 비교했다.

우선 메트포르민에 이나보글리플로진 0.3mg/day를 더한 전략은 다파글리플로진 10mg/day 병용과 대등한 A1C 감소효과를 나타냈다(-0.80% vs -0.75%). A1C 7.0% 미만에 도달한 환자의 비율도 61% 대 62%로 거의 차이가 없었다. 결과적으로 이나보글리플로진이 저용량으로도 동계열 표준약제와 비교해 대등한 혈당조절 효과를 보였다는 점이 주목할 만하다.

관심을 끌었던 또 다른 대목은 요중포도당배설(UGCR)이나 인슐린저항성 개선 등에서 이나보글리플로진이 다파글리플로진 대비 유의하게 우수한 수치를 나타냈다는 점이었다. 그리고 최종적으로 ENHANCE-M 연구결과는 엔블로멧이 2형당뇨병 치료에 승인되는데 결정적인 역할을 했다.

이나보글리플로진/메트포르민/제미글립틴

또 한 가지 주목할 대상은 이나보글리플로진+메트포르민+제미글립틴(DPP-4억제제) 병용요법을 다파글리플로진 3제병용과 비교한 ENHANCE-D 결과다. 역시 이나보글리플로진의 대등한 혈당조절 효과가 관찰돼 향후 해당 3제복합제의 승인전망이 밝은 만큼, 엔블로 패밀리의 확장에 대한 기대가 크다.

방출속도 조절, 서방화 기술

한편 엔블로멧의 경우 제조기술과 관련해 ‘방출속도 조절 이층정 기술’을 적용해 약물간 상호작용을 최소화해 안전성을 제고한 것이 특징으로 잘 알려져 있다. 여기에 두 가지 성분이 위와 장에 시간차를 두고 전달되도록 하는 서방화 기술도 적용돼 약효의 지속, 복용횟수 감소의 편의성, 부작용 감소 등의 혜택이 가능하다는 설명이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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