잔여 심혈관 위험

이상지질혈증 치료의 1차목표는 LDL콜레스테롤(LDL-C) 조절이다. 1차치료 선택인 스타틴을 통해 LDL-C를 목표치 미만으로 줄이고, 더 나아가 심혈관질환의 첫발생 또는 재발을 예방하자는 것이다. 이는 스타틴 치료의 궁극적인 목적이 LDL-C 조절을 통한 심혈관질환의 예방에 있다는 것을 의미한다.

그런데 LDL-C 강하기전의 스타틴 만으로는 중성지방(TG)과 HDL콜레스테롤(HDL-C)의 문제까지 겹친 복합형 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 위험에 완벽하게 대처하기 힘들다는 견해도 있다. 스타틴 치료 환자에서 관찰되는 잔여 심혈관 위험(residual cardiovascular disease) 때문이다.

스타틴 치료에 따른 심혈관질환 위험감소 혜택은 30~40%에 머무는 것으로 알려져 있다. 나머지 60~70%는 스타틴 치료에도 심혈관질환 발생위험이 여전하다는 것인데, 학계는 그 원인을 중성지방에서 찾고 있다. 높은 중성지방은 HDL-C 감소와 small-dense LDL 증가를 야기해 심혈관질환 위험을 더욱 상승시키기 때문에, 별도의 중성지방 조절기전을 갖추지 못한 스타틴 만으로는 심혈관질환 위험을 100% 틀어막기가 어렵다는 것이다.

고중성지방혈증

실제로 한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구에서는 고중성지방혈증 또는 저HDL콜레스테롤혈증의 여부에 따라 스타틴의 심혈관 혜택이 달라지는 것으로 보고되기도 했다. 고LDL콜레스테롤혈증에 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증이 겹친 환자에서 스타틴이 궁극적으로 심혈관질환 위험을 낮추지 못했다.

고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증은 아시아 지역·인종에서 호발하는 것으로 알려져 있다. 이는 한국인에서 높은 LDL-C·높은 중성지방·낮은 HDL-C의 병태가 겹치는 복합형 이상지질혈증 위험이 높다는 것을 시사하기도 한다. 특히 복합형 이상지질혈증은 죽상동맥경화성 호발성 이상지질혈증이라는 별칭을 갖고 있을 정도로 심혈관질환 위험이 높다는 것이 문제다.

대사증후군

이번 연구에서 또 한 가지 중요한 키워드는 바로 대사증후군이다. ECLIPSE-REAL과 이번 연구에서는 대사증후군 환자의 치료 데이터를 분석대상으로 삼았다. 이는 복합형 이상지질혈증 또는 고중성지방혈증의 병태생리가 대사증후군과 거의 일치하기 때문이다. 복부비만 → 인슐린저항성 → 중성지방 증가 → HDL-C 감소 → small-dense LDL 증가 → 죽상동맥경화증 → 심혈관질환의 과정에서 볼 수 있듯이, 고중성지방혈증 병태생리와 대사증후군 구성인자(복부비만, 고중성지방, 저HDL-C, 고혈당)가 상당 부분 일치한다.

페노피브레이트 vs 오메가-3지방산

고려의대 김신곤 교수팀은 이에 근거해 스타틴 치료에도 심혈관질환이 남아 있는 대사증후군 환자의 치료 데이터를 기반으로, 페노피브레이트와 오메가-3지방산 제제의 유효성 및 안전성을 비교·분석했다. 비교대상으로 두 약제를 선택한 것은 국내외를 막론하고 복합형 이상지질혈증 또는 고중성지방혈증의 치료에 이들 약제가 대표적으로 사용되기 때문이다. 각각의 약제는 MACE 위험감소 혜택을 검증받은 일련의 경험이 있을 뿐 아니라, 일부 연구에서는 심혈관 혜택이 보고된 바도 있다. 하지만 두 약제의 유효성과 안전성을 비교·관찰한 사례는 아직까지 없었다.

연구 디자인

연구는 2008~2018년 국민건강보험공단 코호트에서 30세 이상 연령대에 대사증후군을 진단받았고, 스타틴과 함께 페노피브레이트 또는 오메가-3지방산 치료를 받은 환자 데이터를 대상으로 했다. 스타틴 단독치료, 스타틴 없이 페노피브레이트 또는 오메가-3지방산 단독치료, 페노피브레이트와 오메가-3지방산 병용치료 환자들은 제외됐다.

1차종료점은 허혈성 심장질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관질환에 의한 사망의 복합빈도인 MACE로 정의해 평가가 이뤄졌다. 그 결과 추적관찰 38.6개월(중앙값) 동안 MACE는 총 4565건 발생했다. 페노피브레이트군은 2071건, 오메가-3지방산군은 2585건이었다. 1000인년당 MACE 발생률은 각각 14.9명과 19.0명이었다.

허혈성 심장질환 & 심부전 입원↓

최종분석 결과, MACE에 있어서는 페노피브레이트군의 상대위험도와 오메가-3지방산군 대비 21% 유의하게 낮은 것으로 귀결됐다(HR 0.79, 95% CI 0.74~0.83). 개별 종료점을 보면 페노피브레이트군이 허혈성 심장질환(HR 0.72, 95% CI 0.67-0.77), 심부전 입원(HR 0.90, 95% CI 0.82-0.97)에서 오메가-3지방산 대비 유의하게 낮은 상대위험도를 나타냈다. 다만 허혈성 뇌졸중(HR 0.90, 95% CI 0.81-1.00)과 심혈관질환에 의한 사망(HR 1.07, 95% CI 0.97-1.17 )의 위험은 두 군 간에 유의미한 차이가 없었다.

ASCVD & 용량

특히 이번 연구에서 페노피브레이트군의 혜택은 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 병력자 그룹에서 현저히 낮은 상대위험도가 관찰됐다. ASCVD 하위그룹에서 오메가-3지방산 대비 페노피브레이트군의 MACE 상대위험도가 27% 낮았다(HR 0.73, 95% CI 0.69~0.79). ASCVD가 없는 대사증후군 환자의 경우 페노피브레이트군의 MACE 위험이 오메가-3지방산군 대비 8% 낮은 경향이 관찰됐다(HR 0.92, 95% CI 0.82~1.03).

또 한 가지 주목해야 할 대목은 오메가-3지방산의 용량에 따라 페노피브레이트 대비 상대위험도에 차이가 있었다는 점이다. 페노피브레이트군 대비 평균 1일 2g 이하를 복용한 오메가-3지방산군의 MACE 위험이 유의하게 높았던 것이다. 페노피브레이트군 대비 1일 1g 이하를 복용한 오메가-3지방산군의 MACE 위험은 1.32배(HR 1.32, 95% CI 1.22~1.43), 1g 초과 2g 이하 복용군은 1.28배(HR 1.28, 95% CI 1.19~1.36) 유의하게 높았다. 1일 2g 초과를 복용한 오메가-3지방산군에서는 페노피브레이트군과 유의한 MACE 위험 차이가 없었다(HR 1.13, 95% CI 0.96~1.33).

한편 부작용 위험은 심방세동은 두 군이 비슷했고, 출혈성 뇌졸중 위험은 페노피브레이트군이 유의하게 낮았다(HR 0.81, 95% CI 0.66-0.99). 혈청 크레아티닌 수치는 페노피브레이트군에서 더 높았으나, 혈청 크레아티닌의 더블링(HR 0.81, 95% CI 0.70-0.93)과 말기신장질환(ESKD, HR 0.30, 95% CI 0.23-0.39) 위험은 페노피브레이트군이 유의하게 낮았다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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