Glucose Lowering Agents

ADA는 약물치료 섹션에서 혈당강하제 선택기준으로 △심혈관 및 신장 합병증 △유효성 △저혈당증 위험 △체중변화 △비용 △부작용 위험 △환자 선호도 등을 제시하고 있다.

또한 약제선택 시 고려사항을 기준으로 했을때 각각의 계열 혈당강하제들이 어떤 특성을 발휘하는지에 대해 새로운 정보를 업데이트해 반영하고 있다.

주된 처방선택을 받고 있는 계열 혈당강하제의 특성을 일목요연하게 정리해 소개한 것이다. ADA가 소개한 약제특성(표)은 유효성, 저혈당증, 체중변화, MACE(주요심혈관사건, Major Adverse Cardiovascular Events), 심부전, 신장질환, 비용과 관련한 내용들로 정리돼 있다.

혈당조절 유효성

약제특성에 있어 가장 먼저 기준으로 제시된 항목은 혈당조절의 강도였다. 가이드라인에서 혈당조절의 강도 면에서는 GLP-1수용체작용제, GIP·GLP-1이중작용제, 인슐린 제제에 초고(very high)의 점수가 부여된 것이 특징이다.

GLP-1수용체작용제와 인슐린은 혈당조절 강도와 관련해 높음(고)에서 매우 높음(초고), GIP·GLP-1이중작용제는 매우 높음의 점수를 받았다. 2022년 가이드라인에서 GLP-1수용체작용제와 인슐린이 각각 높음 수준으로만 명시됐던 것이 2023년판에서 매우 높음으로까지 상향된 점수를 받았다.

SGLT-2억제제는 2022년 가이드라인에서 중등도 수준으로만 명시됐던 것이 2023년에는 중등도에서 높음(고)까지 아우르는 점수를 받고, 이는 올해에도 유지됐다.

체중

당뇨병은 체중변화, 즉 비만(복부비만)과 밀접한 연관을 맺고 있다. 이는 당뇨병의 약물치료에 있어서도 마찬가지다. 혈당강하제의 대표적인 부작용 위험 중 하나가 체중증가다. 이에 따라 약물치료 과정에서 체중이 증가 또는 감소하느냐, 아니면 중립적인 영향을 미치느냐가 중요한 선택기준으로 작용한다.

체중변화와 관련해서는 메트포르민과 DPP-4억제제가 늘리지도 줄이지도 않는 중립적 영향을 미치는 것으로 구분됐다. 반면 설폰요소제와 인슐린은 체중이 증가하는 것으로, SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제는 각각 중등도 수준, 중등도에서 초고 수준으로 체중을 감소시킨다는 설명이 이어졌다. 특히 GIP·GLP-1이중작용제는 체중감소 측면에서 초고의 점수를 부여받았다. 메트포르민 또한 중립적 영향으로 구분됐지만, 적정 수준의 체중감소가 가능할 수도 있다는 부연이 첨가됐다.

저혈당

혈당강하제 치료 시에 고려돼야 하는 최대의 부작용 위험 중 하나는 바로 저혈당이다. 저혈당증 위험증가의 가능성이 있는 약제로는 설폰요소제와 인슐린 제제가 꼽혔다. 이외에 메트포르민, SGLT-2억제제, GLP-1수용체작용제, GIP·GLP-1이중작용제, DPP-4억제제, 티아졸리딘디온계 등은 모두 저혈당증 위험증가와 무관한 것으로 명시됐다.

MACE

혈당강하제의 선택에 있어 심혈관질환 이환 및 사망에 미치는 영향도 매우 중요한 기준으로 작용한다. ADA는 가이드라인에서 그간 보고돼 왔던 CVOT(심혈관질환 아웃컴 연구, Cardiovascular Outcome Trials)에 근거해 각 계열의 심혈관질환 임상혜택 여부를 확인해주고 있다.

MACE(주요심혈관사건, Major Adverse Cardiovascular Events)를 기준으로 삼았는데, ‘혜택(benefits)’의 스티커를 붙일 수 있었던 계열은 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제였다. 이외에 메트포르민과 티아졸리딘디온계(피오글리타존)는 ‘잠재적 혜택(potential benefits)’이 있는 약제로 이름을 올렸다. 한편 이외의 계열들, 즉 DPP-4억제제·티아졸리딘디온계·인슐린 모두가 ‘중립(neutral)’의 점수를 받은 것도 주목되는 대목이다.

심부전·신장질환

신규 계열의 혈당강하제들이 심부전과 신장질환 임상혜택의 여부를 보고하면서, 두 질환 또한 약물치료 선택의 기준으로 제시되고 있다. 심부전과 관련해서는 SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진)가 유일하게 ‘혜택’이 있다는 평가를 받았다. 이외에 티아졸리딘디온계(위험증가)를 제외한 나머지 계열약제들은 모두 ‘중립’으로 분류됐다.

엠파글리플로진은 EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 연구를 통해 박출량 보존 심부전(HFpEF)과 박출량 감소 심부전(HFrEF) 모두에서 우수한 개선혜택을 보이며 심부전 치료영역을 개척하고 있다. 다파글리플로진도 DELIVER 연구에서 HFrEF 뿐만 아니라 좌심실박출률 경도감소 심부전(HFmrEF), HFpEF에서도 SGLT-2억제제가 유효한 치료전략이라는 점을 뒷받침했다.

당뇨병성 신장질환의 진행을 줄여주는 것으로 검증된 약제로는 SGLT-2억제제(카나글리플로진, 엠파글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)가 호명됐다. 나머지 계열들은 모두 신장질환 이환과 관련해 중립적인 영향을 미친다는 설명이다.

GLP-1 제제

한편 GLP-1수용체작용제는 혈당조절에 이은 심혈관질환 예방효과 측면에서 좋은 점수를 받고 있는 것이 주목된다. 현재까지 리라글루타이드를 대상으로 한 LEADER 연구, 세마글루타이드의 SUSTAIN-6 연구, 둘라글루타이드의 REWIND 연구에서 GLP-1수용체작용제의 심혈관사건 감소효과가 입증됐다.

리라글루타이드는 LEADER 연구에서 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)를 유의하게 감소시켰다. 3P-MACE는 리라글루타이드군 4668명 중 608명(13%)에서 발생한 반면 위약군은 4672명 중 694명(14.9%)으로 상대위험도가 13% 낮았다(hazard ratio 0.87, P=0.01).

SUSTAIN-6 연구에서는 세마글루타이드가 위약 대비 심혈관사건 발생률을 26%가량 더 낮췄다(P＜0.001). REWIND 연구는 주요심혈관사건(3-point MACE) 상대위험도가 12% 유의하게 감소했다. 한편 GLP-1수용체작용제의 사촌 격인 GIP·GLP-1이중작용제는 혈당과 체중감소 측면에서는 최고점을 받은데 비해 MACE나 여타 합병증(심부전, 신장질환)과 관련해서는 여전히 조사 중이라는 스티커를 아직 떼지 못했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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