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피타바스타틴, 피타바스타틴/에제티미브

JW중외제약은 지난 2023년 11월 4일 그랜드조선부산에서 C.S.C Meeting을 가졌다. C.S.C Meeting에서는 국내 순환기 전문가들이 국내 이상지질혈증 환자 치료에 널리 사용되고 있는 피타바스타틴(제품명 리바로)과 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)의 주요 근거들을 공유하고, 근거의 세부적인 내용을 논의하는 토론이 진행됐다. 전문가들은 피타바스타틴의 최신 임상연구인 REPRIEVE 결과에 대해 긍정적으로 평가했고, 피타바스타틴 전략의 신규당뇨병발생(NODM) 안전성에 높은 점수를 줬다. 피타바스타틴/에제티미브의 심혈관 혜택에 대해서는 국내 3상임상, REAL-CAD 연구에서 유의한 혜택이 확인된 바 있지만, HIJ-PROPER 연구 결과에 대해서는 신중하게 접근해야 한다고도 제언했다.

피타바스타틴, 피타바스타틴/에제티미브 Clinical Keypoints

LDL-C 강하효과

피타바스타틴의 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 강하효과는 5개의 무작위 대조군 임상시험(RCT)과 42개의 비교 연구(before-and-after studies)를 대상으로 한 코크란 메타분석 연구(Cochrane Database Syst Rev. 2020)에서 확인된 바 있다.

분석결과 피타바스타틴 1일 1mg은 LDL-C를 베이스라인 대비 33.2%, 2mg은 38.65%, 4mg은 44% 감소시켜 2018년 미국심장학회/심장협회(ACC/AHA) 가이드라인에서 제시한 LDL-C 강하효과가 입증됐다.

2018 ACC/AHA 가이드라인에서는 피타바스타틴 1~4mg을 LDL-C 강하율 30~40%의 중간강도 스타틴으로 분류했다. 

REPRIEVE 연구

ACC, AHA를 포함한 유관기관이 발표한 2023년 만성관상동맥질환 환자 관리 가이드라인에서는 인체면역결핍바이러스(HIV)와 자가면역장애에 대한 내용도 다루고 있다.

가이드라인에서는 SMART 연구 결과를 근거로 지속적인 항레트로바이러스 치료가 심혈관질환을 포함한 사망 위험을 높인다고 전제했다.

이에 HIV 환자에서도 고강도의 LDL-C 강하전략이 필요하다고 강조했지만, 스타틴은 항레트로바이러스 치료약물과 상호작용이 발생할 수 있다고 적시했다.

이런 가운데 스타틴 중 피타바스타틴이 약물상호작용이 더 적다는 점도 함께 언급했다. 이와 함께 미국식품의약국(FDA)은 피타바스타틴을 아타자나비르 ± 리토나비르, 다루나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 병용요법과 함께 사용해도 용량에 제한이 없다고 명시하고 있다.

최근 발표된 REPRIEVE 연구(NEJM, 2023)에서는 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 HIV 환자를 대상으로 피타바스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과를 보고했다.

REPRIEVE 연구는 다기관 전향적 이중맹검 무작위 대조군 디자인으로 진행된 3상 임상시험으로, 혈관질환 병력이 없고 심혈관질환 위험이 낮음~중간이면서 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 HIV 환자를 대상으로 피타바스타틴 4mg을 42~72개월 투여했다. 대상 환자군의 평균 연령은 50세였고, 아시아인도 14% 포함돼 있었다. 평균 추적관찰 기간은 5.1년이었다.

1차 종료점으로는 통합 심혈관사건(모든 사망 또는 심혈관질환 사망, 비치명적 심근경색증, 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 또는 말초동맥 재관류술, 비치명적 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작, 말초동맥 허혈)을 평가했다.

최초 유해 심혈관사건(MACE) 발생 위험을 평가한 결과 피타바스타틴군에서는 위약군 대비 35% 낮았고, 최초 MACE 또는 사망 위험은 21% 낮은 것으로 나타났다. 특히 하위분석에서는 아시아인에서의 혜택이 타인종 대비 더 큰 것으로 확인됐다.

이와 함께 당뇨병 발생 위험은 위약군 대비 피타바스타틴군에서 높은 경향이 나타났지만, 통계적으로 유의하지는 않았다.

HIJ-PROPER 연구

피타바스타틴의 심혈관질환 2차예방 효과를 보인 연구로는 HIJ-PROPER(Eur Heart J. 2017)가 대표적이다. HIJ-PROPER 연구는 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반한 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 전향적 무작위 오픈라벨 다기관 임상시험이다.

연구에서는 피타바스타틴 1~4mg/에제티미브 10mg 복합제군과 피타바스타틴 1~4mg 단독요법군으로 분류해 평균 3.86년간 추적관찰했다. 복합제군은 LDL-C를 70mg/dL 미만, 단독요법군은 LDL-C를 100mg/dL 미만으로 조절했다.

36개월 시점 LDL-C 변화를 비교한 결과 피타바스타틴/에제티미브군은 51.7%, 피타바스타틴 단독요법군은 37.6% 감소했다.

1차 종료점인 통합 심혈관 사건(모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 허혈에 의한 재관류술) 발생 위험은 피타바스타틴/에제티미브 복합제군이 피타바스타틴 단독요법군보다 11% 낮았으나 통계적 차이는 없었다(P=0.152).

HIJ-PROPER 연구에는 경피적관상동맥중재술(PCI) 시술 환자 포함율이 95%가 넘었고, 2차 종료점에서 세부 심혈관사건 발생 위험을 비교한 결과 모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증은 피타바스타틴/에제티미브 복합제군에서 낮은 경향을 보였고, 심부전에 의한 입원은 53% 감소한 것으로 나타났다.

하위분석 연구들(Sci Rep. 2021과 AJC. 2020)에서도 피타바스타틴/에제티미브 전략의 효과가 명확하게 확인됐다.

베이스라인 LDL-C가 131mg/dL 이상으로 높은 환자들을 대상으로 분석했을 때는 피타바스타틴/에제티미브 복합제군이 피타바스타틴 단독요법군보다 1차 종료점 위험이 28% 낮았다.

또 STEMI 환자를 대상으로 한 분석에서도 피타바스타틴/에제티미브 복합제군은 피타바스타틴 단독요법 대비 1차 종료점 위험이 23% 낮았다.

NODM 관련 안전성

JUPITER 연구(NEJM. 2008)에서 로수바스타틴이 위약 대비 당뇨병 발생 위험을 유의하게 높인 것으로 보고됐고, JUPITER를 포함한 메타분석(Lancet. 2010)에서는 스타틴 복용이 당뇨병 발생위험을 9% 증가시키는 것으로 나타났다.

이에 미국식품의약국(FDA)은 2012년 안전성 서한을 통해 스타틴이 당화혈색소(A1C)를 높일 수 있다는 점을 명시했다.

이런 가운데 피타바스타틴은 당뇨병 발생 위험에서 안전한 스타틴 제제로 자리매김하고 있다. 2022년 발표된 리뷰 논문(Cardiovascular Diabetol. 2022)에서는 당뇨병 고위험군, 당뇨병전단계, 대사성질환이 있는 당뇨병 환자에서 피타바스타틴이 뛰어난 선택지라는 점을 명시했다.

국내 리얼월드 연구에서도 피타바스타틴의 NODM 안전성이 확인됐다. 국내 10개의 2차, 3차 의료기관 환자를 대상으로 피타바스타틴 2~4mg과 아토르바스타틴 10~80mg, 로수바스타틴 5~20mg의 NODM 발생률을 비교했다.

그 결과 피타바스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 NODM 발생 위험이 유의하게 28% 낮은 것으로 나타났다. 세부 비교에서는 피타바스타틴군이 아토르바스타틴군 대비 31%, 로수바스타틴군 대비 26% NODM 발생률이 낮았다.

아토르바스타틴과 로수바스타틴 간에는 거의 차이가 없었다. 관련 근거들을 기반으로 피타바스타틴은 세계 32개국 정부기관에서 당뇨병 발생에 부정적인 영향이 없다는 점을 공인받았다.

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REPRIEVE 연구: 피타바스타틴의 심혈관질환 1차예방

강현재  REPRIEVE 연구는 HIV 환자를 대상으로 심혈관질환 1차예방 효과를 평가했다는 디자인 자체로 관심을 끌었다. 임상현장에서 HIV 환자를 많이 보지는 않지만, 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 환자 치료와 비교해서 볼 수 있는 부분이 있다고 생각한다. 

COVID-19 환자에게 팍스로비드로 치료를 해야 하지만, 스타틴을 투여받고 있을 경우 상호작용으로 인해 약물을 중단해야 하는 경우가 있다.

이런 측면에서 REPRIEVE 연구는 심혈관질환 1차예방에 대한 피타바스타틴의 효능과 안전성을 보여주고 있으며, 항바이러스제 등 약물상호작용에 예민한 약물을 사용하는 환자들에게 장기간 안전하게 투여할 수 있다는 근거를 제시해주고 있다. 

면역억제제를 비롯한 예민한 약물을 사용하는 환자들에게 장기간 안전하게 투여할 수 있다는 근거를 제시해주고 있기 때문이다.

권현철  REPRIEVE 연구는, 항바이러스제를 투여하고 있는 HIV 환자 7000명 이상을 대상으로 연구를 진행했다는 점에서도 눈길을 끌었다. HIV 환자의 경우 심혈관질환 발생 위험이 2배 정도 높지만, 다른 약물과의 상호작용도 높은 환자군이기 때문이다. 

이런 가운데 피타바스타틴은 이외의 스타틴과 다른 방향의 대사, 기능을 보인다. 클로피도그렐의 인종별 상호작용 이슈를 함께 생각하면, 피타바스타틴은 HIV 환자에서 다른 스타틴 대비 상호작용 측면의 안전성을 확보했다는 점에 무게를 둘 수 있다. 

이와 함께 REPRIEVE 연구는 4S 연구 이후 스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과를 확인한 연구라는 점에도 의미를 둘 수 있다.

최소연  스타틴 치료전략을 심혈관질환 1차예방, 2차예방으로 구분해야 한다고 생각한다. 심혈관질환 1차예방 전략에서는 심혈관 아웃컴 감소도 중요하지만, 안전성에 더 무게를 둬야 한다고 생각한다. 특히 스타틴과 간으로 대사되는 다른 약물과의 상호작용을 고려해야 한다. 

스타틴의 약물 상호작용에 대해서는 최근 COVID-19 치료가 관심을 환기시키는 역할을 했다고 본다. 약물을 조절하거나 중단하면서 치료를 시행해야 하는 상황에서 스타틴의 약물 상호작용에 대해 다시 한 번 생각할 수 있는 계기가 됐다.

게다가 대학병원에서는 이식환자들이 많기 때문에 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 스타틴을 사용할 때 어려운 점이 있었는데 REPRIEVE 연구는 면역억제제를 투여받고 있는 환자들에게도 자신감 있게 약물을 사용할 수 있는 근거가 됐다. 

또 다약제복용 고령 환자의 심혈관질환 1차예방 측면에서도 피타바스타틴이 약물 간 상호작용의 안전성과 심혈관 아웃컴 감소 효과를 확보했다는 근거는 큰 장점이 될 수 있다.

한기훈  REPRIEVE 연구 대상군인 HIV 환자들은 특정한 형태의 염증 환자로 볼 수 있다. 

유럽심장학회(ESC)는 이를 포함하여 가령 류마티스관절염 등의 만성 지속성 염증이 있는 경우 심뇌혈관질환의 발생위험이 추가로 50% 높아진다는 점을 강조하고 있다. 

REPRIEVE 연구에서 피타바스타틴이 LDL-C수치는 30% 정도만을 감소시켰지만, 이에 비해 심뇌혈관사건 발생이 더욱 크게 감소됐다는 점을 고려하면 이러한 추가적인 심혈관질환 예방혜택은 염증 감소에서도 직접적으로 기인했다고 볼 수 있다.

›› Discussion

HIJ-PROPER 연구: 피타바스타틴/에제티미브의 심혈관 혜택

최동훈  HIJ-PROPER 연구 결과를 보면 피타바스타틴/에제티미브 복합제의 LDL-C 강하효과 자체는 크지 않다고도 볼 수 있다. 최근 LDL-C 강하 효과를 평가한 다른 연구들을 보면 LDL-C를 55mg/dL 수준까지 떨어뜨렸을 때 유의한 차이를 보인 것으로 나타났다. 

이런 이유로 피타바스타틴 단독요법군과 피타바스타틴/에제티미브 복합제군 간 심혈관질환 예방효과가 예상보다 크게 차이나지 않은 것으로 생각된다.

그렇지만, 피타바스타틴/에제티미브 복합제군에서 유의한 심혈관 예방효과가 확인됐고, 베이스라인 LDL-C가 131mg/dL 이상인 환자군에서는 높은 효과가 확인됐다는 점은 눈여겨볼 만 하다. 

단 피타바스타틴/에제티미브 복합제의 효과를 평가하기에 전반적으로 연구 참여 인수와 진행기간이 부족했다고 생각한다.

권현철  IMPROVE-IT 연구에서도 절대적인 심혈관사건 혜택 차이는 크지 않았다. 게다가 HIJ-PROPER 연구는 급성관상동맥증후군(ACS)이면서 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받은 환자 비율이 95%였다. 

이 환자군에서 피타바스타틴 단독요법 대비 피타바스타틴/에제티미브 복합제의 심혈관 혜택을 확인하기는 쉽지 않다. 게다가 참여 환자수가 적어서 통계적 유의성은 달성하지 못하였지만, 위험비(hazard ratio)만 비교하면 IMPROVE-IT연구의 0.94에 비하여 HIJ-PROPER 연구의 0.89는 오히려 우수한 편이었다.

강현재  HIJ-PROPER 연구와 IMPROVE-IT 연구의 디자인 차이도 연구 결과 차이에 영향을 미친 요소라고 생각한다. 

HIJ-PROER 연구는 ACS 환자를 대상으로 한 전향적·무작위·오픈라벨 디자인이었지만, IMPROVE-IT 연구는 ACS 환자를 대상으로 한 이중맹검·무작위 디자인의 임상시험이었다. 

또한 HIJ-PROPER 연구에서는 군별로 목표치에 따라 스타틴의 용량을 가감 조절하도록 한 점도 영향을 주었을 것이다.

최소연  스타틴을 활용한 심혈관질환 2차예방 전략은 고혈압 치료전략과 비견할 수 있다고 본다. 고혈압 치료전략은 단계적으로 약물을 추가하는 전략에서 초기부터 고강도 혈압강하가 필요한 환자에게는 처음부터 복합제를 사용하는 전략으로 전환됐다. 

이처럼 위험도가 높은 ACS 환자에게는 초기부터 스타틴과 비스타틴 복합제 적용을 고려해야 한다고 생각한다. 피타바스타틴의 경우 중간강도 스타틴으로 분류돼 있어서 에제티미브와의 복합제를 사용하면 LDL-C 50% 이상 감소를 달성할 수 있다고 기대하고 있다.

HIJ-PROPER 연구에서 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 피타바스타틴 단독요법 대비 1차 종료점에서 긍정적인 결과를 확보하지는 못했지만, ST분절상승 심근경색증(STEMI) 환자에서는 심혈관 아웃컴을 개선시켰다는 점은 주지할만 하다고 본다.

한기훈  피타바스타틴/에제티미브 복합제는 국내 임상현장에서 LDL-C 강하에 주요한 역할을 했다고 생각한다. 현실적으로 대다수의 스타틴은 최대 용량을 사용하기에 부담스러운 부분이 있다. 

하지만 피타바스타틴은 최대 용량인 4mg에서도 신규당뇨병발생(NODM) 위험 없이 뛰어난 안전성을 보였다.

HIJ-PROPER 연구에 관련해서는 1차 종료점에서 유의한 차이가 확인되지 않았던 것을 피타바스타틴이 효과가 없다는 방향으로 해석해서는 안된다고 본다. 

피타바스타틴의 심혈관질환 예방효과는 REAL-CAD 연구에서 이미 입증됐기 때문이다. REAL-CAD 연구에서는 피타바스타틴 4mg 전략이 피타바스타틴 1mg 대비 심혈관질환 환자의 심혈관사건 예방 효과가 더욱 큰 것으로 나타났다. 

반면 HIJ-PROPER 연구에서 유의한 차이가 확인되지 못한 부분은 우선 피타바스타틴 자체가 아니라 에제티미브의 부가적인 복용의 효과가 나타나지 않았다는 것인데 이는 연구가 너무 적은 수의 환자를 대상으로 했기 때문이라고 본다.

반면 IMPROVE-IT 연구에서 10일 이내에 심혈관질환이 발생한 환자 무려 1만 6000명을 5년 이상 추적관찰한 결과에서는 기존 스타틴 치료에 에제티미브를 추가한 그룹에서 추가적인 LDL-C 강하 효과가 심혈관 발생감소의 혜택으로 이어지는 것으로 나타났다. 

또한 HIJ-PROPER 연구에서 3년이라는 비교적 짧은 연구기간도 1차 종말변수 임상사건의 발생이 충분히 발생하기 어려웠을 것이고 피타바스타틴/에제티미브 그룹이 50% 이상의 LDL-C 감소효과를 보였다는 점을 고려하면 연구기간이 보다 장기간으로 지속되었다면 에제티미브의 부가적인 복용의 효과가 보다 명확할 수 있었을 것이라고 생각한다.

최동훈  HIJ-PROPER 연구의 하위분석에서 피타바스타틴/에제티미브 병용요법의 심혈관 혜택을 제시한 내용들이 제시됐지만, 1차 종료점에서 유의한 차이를 보여주지 못했다는 부분은 간과할 수 없다. 

그런 가운데 피타바스타틴/에제티미브의 NODM 발생 위험이 높아지지 않았다는 점은 안전성에 대한 근거로 주요하게 볼 수 있다.

한규록  복합제가 대세인 시대에서 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 피타바스타틴의 안전성을 기반으로 LDL-C 강하 효과를 더했고, 심혈관 혜택도 가지고 있는 전략으로 판단할 수 있다. 

이런 점에서 국내 이상지질혈증 치료에서 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 주요한 치료전략으로 사용할 수 있다고 본다.

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