좌장
차봉연 가톨릭의대 교수·서울성모병원 내분비내과

연자
송기호 건국의대 교수ㆍ건국대병원 내분비내과
김재현 성균관의대 교수ㆍ삼성서울병원 내분비내과
권혁상 가톨릭의대 교수ㆍ여의도성모병원 내분비내과
고승현 가톨릭의대 교수ㆍ성빈센트병원 내분비내과


THE MOST는 최근 ‘한국 당뇨병 환자를 위한 최적의 치료 전략’을 주제로 좌담회를 개최했다. THE MOST가 주최ㆍ주관한 이번 좌담회는 가톨릭의대 차봉연 교수가 좌장을 맡았으며 건국의대 송기호 교수가 ‘당뇨병의 약물치료’, 성균관의대 김재현 교수가 ‘당뇨병 합병증’, 가톨릭의대 권혁상 교수가 ‘당뇨병 환자의 심혈관 합병증 선별검사’, 가톨릭의대 고승현 교수가 ‘당뇨병 진단’에 대해 발표했고 각 강연 후 토론이 이어졌다.


한국인의 당뇨병 치료 1차 약제
현재 당뇨병 치료의 1차 약제인 metformin이 한국인에게도 최선의 선택일까? 국내 연구 결과가 있다면 좋겠지만 약제의 선택에서는 지금까지 다른 나라의 연구 결과를 참고할 수 밖에 없다. 당뇨병 약제의 선택 원칙에서 가장 중요한 것은 혈당 강하 효과다. 그 외에 장기적으로 사용했을 때 합병증 감소나 췌장기능 보호 등의 효과가 중요한 기준이 될 수 있다. 또한 체중증가와 같은 안전성을 비롯해 내약성이나 편의성과 비용도 고려할 수 있다(Diabetes Care 2009;32:193).

2012년 ADA/EASD 가이드라인에서는 우선 생활습관을 개선하고 1차 약제로 metformin을 사용할 것을 권고한다. 영국 NICE와 미국내분비학회 가이드라인에서도 metformin을 1차 약제로 사용할 것을 권고한다. 이는 metformin이 혈당 강하 효과가 우수하고 저혈당이나 체중증가와 같은 부작용이 적으며 가격이 저렴해 이상적이기 때문이다(Diabetologia 2012;55(6):1577-96).

그 동안의 연구 결과를 보았을 때도 metformin이 가장 혈당 강하 효과가 우수하고 장기간 사용했을 때 이점이 있으며 부작용이 적고 sulfonylurea와 비교했을 때 심혈관질환의 위험성을 유의하게 감소시켰다. 당뇨병과 암 발생에 대한 연구에서도 metformin이 다른 약제에 비해서 위암 발생률을 유의하게 감소시켰다. 이와 같이 혈당 강하 효과, 부작용, 장기간 사용 시 심혈관질환에 대한 효과 등을 고려했을 때 metformin이 이상적인 1차 약제로 생각된다.

과거 국내에서는 한국형 당뇨병이라는 개념으로 sulfonylurea를 사용할 것을 강조했지만, 2012년 대한당뇨병학회에서 당뇨병 환자의 80% 이상이 비만 또는 과체중 환자라는 것을 발표했다(국민건강영양조사, 2007-2010년 통합). 이미 한국인의 당뇨병도 서구화돼 있다는 것을 나타낸다. 따라서 외국 연구 결과를 국내에 적용해 metformin을 1차 약제로 사용하는 것에 큰 이견은 없을 것이다.

한국인의 당뇨병 치료를 위한 2차 약제
한국인이 당뇨병에서 metformin과 병용할 수 있는 최적의 2차 약제에는 어떤 것이 있을까? Sulfonylurea, thiazolidinediones(TZD), DPP-4 억제제, GLP-1 유사체 및 인슐린을 2차 약제로 생각할 수 있다. 과거에는 sulfonylurea와 인슐린을 권고했지만 최근에는 환자의 선택과 상황에 맞게 개별적으로 선택할 수 있도록 제시한다. 혈당 강하 효과, 저혈당과 체중증가와 같은 부작용, 가격 등을 모두 비교해서 선택해야 하는데 sulfonylurea는 저혈당의 가능성이 있고 장기간 사용 시 베타세포의 고갈에 의해 효과가 떨어질 수 있으며 metformin에 비해서 심혈관질환의 위험성이 증가한다는 단점도 있다.

Metformin과 sulfonylurea 또는 pioglitazone을 병용했을 때 심혈관질환의 위험성이나 사망률에 미치는 영향에 대한 연구 결과를 메타분석한 결과, sulfonylurea를 병용했을 때가 모든 원인에 의한 사망률이 높았고 주요 심혈관질환 사건의 발생률도 높게 나타났다(J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4605-12).

DPP-4 억제제는 아직 통계학적 차이를 나타내는 연구 결과가 많지 않지만 pioglitazone에 비해서는 유의한 차이를 나타낸다. DPP-4 억제제와 비교했을 때 초기에는 sulfonylurea가 혈당을 많이 감소시키지만 2년 후에는 큰 차이가 없었으며 심혈관질환의 위험성도 DPP-4 억제제 사용 시 유의하게 낮았다. 장기간 사용했을 때 혈당 조절 효과는 비슷하지만 sulfonylurea가 DPP-4 억제제에 비해 부작용이 많이 나타났다(Lancet 2012;380:475-83). TZD는 인슐린 감수성을 높여 혈당을 감소시키지만 부작용으로 체중이 증가하며, 특히 여성의 경우 골절 위험이 2~3배 증가하고 방광암의 위험성이 있다.

CHICAGO 연구에서는 glimepride에 비해 pioglitazone이 경동맥 내중막 두께(carotid intima media thickness, CIMT)를 유의하게 감소시켰다고 밝혔다(JAMA 2006). PROactive 연구에서는 심혈관질환의 발생과 사망률 모두 위약군에 비해 pioglitazone이 16% 감소시켰고 심혈관질환만 봤을 때 19% 감소 효과를 나타냈다(JACC 2007;49:1772-80). 특히 뇌졸중 예방 효과가 47%였기 때문에 뇌졸중 병력이 있는 경우 2차 예방을 위해 pioglitazone을 우선적으로 권고할 수 있다(Stroke 2007;38:865-73)<그림 1>.

따라서 pioglitazone을 2차 약제로 사용할 경우 죽상동맥경화증의 예방 및 심장질환에 대한 효과와 부작용을 고려해서 선택할 수 있을 것이다. 인크레틴과 관련된 치료약제로 DPP-4 억제제와 GLP-1 유사체가 있는데 GLP-1 유사체는 아직 보험이 까다롭고 고가이기 때문에 현재 DPP-4 억제제가 많이 사용되고 있다.

Metformin과 병용하는 2차 약제로 sitagliptin과 sulfonylurea를 비교했을 때 2년 동안 혈당 감소 효과는 차이가 없었지만 체중증가나 저혈당과 같은 부작용은 DPP-4 억제제가 유의하게 낮았다(Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205). 또 DPP-4 억제제는 심혈관질환에 대해서 진행된 전향적인 연구는 없지만 지금까지의 연구를 메타분석한 결과 심혈관질환을 예방하는 경향을 나타냈다(Nat Rev Cardiol 2013;10:73-84).

요약
환자 개개인의 특성과 환경에 맞춰 혈당 조절의 목표를 정하는 것이 바람직하다. Metformin을 1차 약제로 고려할 수 있으며, 추가적으로 사용할 수 있는 여러 약제 중 pioglitazone, 인크레틴 치료를 sulfonylurea보다 우선해서 사용할 수 있다. 특히 pioglitazone은 죽상동맥경화증의 위험성이나 인슐린 저항성의 위험도가 높은 경우 선택적으로 사용을 고려할 수 있다.

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DISCUSSION I

차봉연 한국인 당뇨병 환자에서 최적의 치료는 외국과 비교해 다를 것이 없다는 결론입니까?

송기호 대체적으로 그렇습니다. 그렇지만 2차 약제 선택에서 서양인에 비해 한국인이 DPP-4 억제제를 사용했을 때 효과가 더 좋다는 결과들이 있어 더 많이 사용되는 경향이 있는 것 같습니다. 또한 베타세포의 기능이 서양인에 비해 낮기 때문에 DPP-4 억제제를 더 선택하는 것 같습니다.

김재현 보험 문제로 GLP-1 유사체를 2차 약제로 선택을 잘 안 하게 되는데, 이에 대한 논의가 필요할 것 같습니다. 초기 사용 시 효과적일 수 있어 약을 많이 줄일 수 있고 비만인 경우 적극적으로 사용할 수 있을 것입니다. 또한 1주일에 한 번 사용할 경우 환자의 편의성도 증가할 수 있기 때문에 적극적으로 보험이 적용되도록 신경을 써야 할 것 같습니다.

차봉연 GLP-1 유사체는 혈당 강하 효과가 우수하고 체중 감소 효과도 있어 비만인 당뇨병 환자에게 사용할 때 장점이 있을 것입니다. 대한당뇨병학회에서도 이에 대한 대응을 준비하고 있습니다.

송기호 GLP-1 유사체가 DPP-4 억제제에 비해 당화혈색소(A1C)의 감소 효과가 우수하고 체중감소 효과도 있으며, 특히 1주일에 한 번 사용할 수 있다면 더 좋을 것 같습니다. 환자들도 인슐린이 아니라는 인식이 있기 때문에 1주일에 한 번 주사하는 것에 대해 크게 우려하지는 않는 것 같습니다.

외국 가이드라인에서도 GLP-1 유사체를 선호하기는 하지만 장기간 사용한 연구 결과에서 췌장염과 췌장암에 대한 우려가 있었습니다. 그렇지만 당뇨병 자체가 췌장염의 위험이 높기 때문에 GLP-1 유사체의 영향은 아닌 것으로 보기도 합니다. 하지만 다른 연구에서는 이러한 위험을 보정해서 생각하더라도 GLP-1 유사체가 췌장염의 위험성을 조금 더 유의하게 높인다고 보고해 앞으로 연구가 더 진행돼야 할 것 같습니다.



이상지질혈증의 가이드라인
혈압과 혈당 수치는 적절한 수준까지만 낮추는 것이 바람직한데 유일하게 LDL-C 수치는 낮출수록 좋다는 연구 결과가 많이 발표됐다. 2008년 ADA와 AHA 가이드라인을 대한당뇨병학회에서도 동일하게 사용하고 있는데 LDL-C는 100 mg/dL 미만, 중성지방은 150 mg/dL 미만, HDL-C의 경우 남자는 40 mg/dL, 여자는 50 mg/dL 이상으로 조절하는 것을 목표로 한다. 심혈관질환이 있는 고위험군의 경우에는 LDL-C를 70 mg/dL 미만까지 낮추도록 한다. 또한 non-HDL-C나 Apo B도 2차 목표로 조절하도록 한다(대한당뇨병학회 2011).

2013년 ADA 가이드라인에서는 지질 수치와 상관없이 생활습관 개선과 함께 심혈관질환의 동반 시 또는 40세 이상이면서 심혈관질환의 위험인자가 1개 이상일 경우 심혈관질환이 없더라도 statin을 사용할 것을 권고한다. 이는 당뇨병 환자를 대상으로 1차 예방 효과를 본 대부분의 연구가 지질 수치와 상관이 없었고 40대 이상이었으며 심혈관질환의 위험성이 있었기 때문에 지질 수치와 상관없이 바로 statin을 사용하는 것이 효과적이라고 생각하기 때문이다.

하지만 40세 미만이거나 심혈관질환의 위험성이 없는 경우에 대한 연구가 많지 않기 때문에 statin은 기존의 연구 결과를 바탕으로 적어도 LDL-C가 100 mg/dL 이상 또는 위험인자가 1개 이상으로 많을 경우 사용하는 것이 좋다고 권고한다. 심혈관질환이 있는 경우 목표 LDL-C 수치는 70 mg/dL 미만으로 하며, 심혈관질환이 없는 경우에는 목표 LDL-C 수치를 100 mg/dL 미만으로 한다.

지질 수치에 따른 목표 LDL-C 수치
LDL-C 수치가 100 mg/dL를 약간 넘는 경우 지질 수치를 30~40% 정도 낮추는 statin 요법을 시행할 것을 제안하고 있다. 하지만 대부분의 연구에서는 100 mg/dL를 약간 넘을 경우 똑같은 양의 statin을 사용했다. LDL-C 수치가 낮을수록 결과는 더 좋기 때문에 수치가 많이 낮을 경우 약을 줄이는 것이 바람직하다는 근거는 없다.

따라서 부작용을 고려해 결정해야 하는데 지금까지의 연구 결과에서는 LDL-C 수치를 많이 감소시켜도 부작용이 많이 증가하지 않았기 때문에 목표치인 100 mg/dL보다 약간 높은 경우에는 조금 낮추는 것보다 30~40% 정도 감소시키는 것이 더 효과적일 것이라고 생각된다.

그러나 한국인을 대상으로는 이와 관련된 연구 결과가 아직까지 없다. 또한 LDL-C 수치가 너무 높아서 목표치에 도달하지 못하는 경우 ezetimibe나 fenofibrate를 추가했을 때 심혈관질환의 위험성을 더 감소시킨다는 강한 증거가 없기 때문에 현재까지는 30~40%만 감소시키는 가능한 최대용량의 statin을 효과적으로 사용할 수 있다.

병용치료
Fibrate는 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 대사증후군이나 당뇨병 환자에게 좋은 약으로 생각되는데 아직 이에 대한 근거가 부족한 실정이다. Helsinki Heart 연구에서는 LDL-C가 203 mg/dL인 환자들을 대상으로 gemfibrozil을 사용한 결과 통계적으로 유의한 심혈관질환 발생의 감소는 나타나지 않았다. ACCORD 연구에서는 statin과 fibrate를 병용해 사용한 결과 심혈관질환의 발생을 감소시키는 못했다.

그렇지만 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 고위험군이 많이 포함되지 않았기 때문에 흔히 statin과 fibrate를 병용하게 되는 환자를 대상으로 했을 때는 그 결과가 다르게 나타날 수 있다. 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 고위험군을 대상으로 하위 분석했을 때는 31% 정도 심혈관질환의 예방 효과를 나타냈으나 특정 위험군이 아닌 모든 환자를 대상으로 병용 치료를 권고할 수는 없다. 환자의 특성에 따른 효과 여부에 대해서는 근거가 아직 없지만 기존의 연구 결과를 봤을 때 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 경우에는 선택적으로 사용하는 것을 충분히 고려할 수 있다.

심혈관질환이 있으면서 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 고위험군을 대상으로 statin과 niacin을 병용한 AIM-HIGH 연구에서 3분의 1이 당뇨병 환자였는데, 지질 수치를 개선시켰음에도 불구하고 심혈관질환은 감소하지 않았다. 또한 AIM-HIGH 연구는 허혈성 뇌졸중이 증가하는 경향이 나타나 중단됐다. 이러한 연구 결과를 토대로 당뇨병 환자에서 일반적으로 고용량 statin에 niacin을 병용하는 것은 권고하지 않고 있다.

혈압조절 목표
기존의 연구에서 이완기 혈압을 80 mmHg 미만까지 낮춘 경우 심혈관질환의 발생율이 감소했다는 결과가 있었다(Lancet 1998;351:1755-62). ACCORD 연구에서 철저한 혈압조절군(intensive)은 약제를 평균 3.4개 사용해서 연구 시작 후 1년째의 평균 수축기 혈압을 119.3 mmHg로 유지하고, 표준치료군(standard)은 2.1개의 약제를 사용해 133.5 mmHg를 유지했다. 그 결과 치명적 및 비치명적 심근경색의 발생률 및 사망률은 유의하게 감소시키지 못했고 뇌졸중만 유의하게 감소시켰다.

하지만 관상동맥질환이나 이로 인한 사망률을 감소시키지 못했기 때문에 좋지 않은 결과를 나타냈다. 또한 철저한 혈압조절군의 상당수 환자에서 부작용이 발생해 졸도나 저칼륨혈증이 증가했기 때문에 일반적인 당뇨병 환자의 경우 수축기 혈압을 130 mmHg 이하로 낮추는 것에 대해 부정적으로 생각할 수 있다(N Eng J Med 2010;362(17):1575-85).

이외에 INVEST 연구에서 당뇨병 환자의 하위군을 분석했을 때 6,400명 정도의 심혈관질환이 있는 환자를 수축기 혈압 130 mmHg 미만으로 낮춘 군과 130~140 mmHg로 유지한 군을 비교했을 때 효과의 차이는 없었고, 기간을 연장했을 때 오히려 수축기 혈압을 철저히 낮춘 군에서 사망률이 증가했다. 또한 최근 메타분석 결과에서도 혈압을 낮춰도 사망률이나 심근경색의 경우 통계적 차이가 없었고, 뇌졸중의 발생률은 감소했다. 메타분석에 포함된 연구마다 목표 혈압에 차이가 있었는데 이를 보정해서 비교했을 때 사망률, 심근경색, 심혈관질환에 의한 사망률은 거의 차이가 없거나 오히려 혈압을 더 낮출수록 증가하는 경향을 나타냈고, 뇌졸중만 혈압을 낮출수록 감소했다<그림 2>.


부작용은 혈압을 낮출수록 더 증가했고 신장병은 혈압을 낮추면 조금 감소하는 경향을 보였다. 따라서 뇌졸중의 위험성이 높은 경우 외에는 혈압을 더 낮추는 것이 의미가 없다고 볼 수 있다. 이러한 연구 결과를 반영해 ADA와 ESC 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 경우 기존에는 수축기 혈압을 130 mmHg까지 낮출 것을 권고했지만 현재는 140 mmHg를 목표로 할 것을 권고한다. 그러나 남은 수명이 길거나 뇌졸중의 위험이 높고 다수의 고혈압 약제를 사용하지 않아도 조절이 가능한 경우에는 혈압을 130 mmHg로 더 낮출 것을 제안한다(Diabetes Care 2013;36(S1):S11-S36).

한국인과 같은 아시아인은 서구인에 비해 관상동맥질환보다 뇌졸중의 위험이 더 높기 때문에 고혈압 약제를 1~2개 복용하면서도 130 mmHg 미만으로 혈압이 충분히 잘 조절되고, 특별히 부작용이 없다면 목표 혈압을 140 mmHg로 할 필요는 없다. 하지만 서구인처럼 비만이면서 여러 약제를 복용해도 혈압이 잘 조절되지 않는 경우에는 굳이 130 mmHg 미만까지 낮추는 것은 위험성이 있다고 볼 수 있다.

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DISCUSSION II

차봉연 뇌졸중 위험성이 높은 환자는 구체적으로 어떤 환자입니까?

김재현 출혈성 뇌졸중은 혈압이 가장 많이 관여합니다. 따라서 혈압이 오랫동안 높게 유지됐던 경우에 위험성이 더 높습니다. 이전에 아시아인이 뇌졸중의 위험이 높았던 이유는 소금 섭취가 많고 혈압 조절이 안됐기 때문입니다. 아시아인을 대상으로 대사증후군에 대해 메타분석한 결과에서도 관상동맥질환보다 뇌졸중이 많이 발생했는데 이는 소금 과다 섭취와 조절되지 않는 혈압이 원인으로 생각됩니다.

권혁상 아시아인이 서구인에 비해 뇌졸중의 발생이 2~3배 많다고 생각하지만 일본에서 최근 조사한 결과 아시아인과 서구인에서 뇌졸중의 발생이 비슷했다고 합니다. 즉, 관상동맥질환과 뇌졸중의 발생이 비슷했다는 것인데 한국도 경향이 변하고 있는 것은 아닌지 확인해 볼 필요는 있을 것 같습니다. 또 학회 차원에서 조사를 하거나 자료를 찾을 수 있다면 의미가 있겠습니다.

고승현 저희 센터의 10년 경과 자료를 분석해보니 뇌졸중과 관상동맥질환의 발생률은 각각 약 10% 정도로, 두 질환 발생률의 차이가 크지 않았습니다. 뇌졸중의 경우 증상이 나타나면 바로 응급실에 내원하기 때문에 진단률이 높은 편인데 심장질환의 경우 의외로 무증상성 심근경색이나 증상이 있어도 진단되지 않은 경우가 있어서 실제로는 과소평가되지 않나 생각합니다.

김재현 이런 경우 체질량지수 등으로 분석해 보면 좋을 것 같습니다. 비만인 환자에서 관상동맥질환이 많이 발생하고 마른 환자에서 혈압이 높으면 뇌졸중이 많이 발생하지 않을까 생각합니다.

차봉연 Statin을 사용하면 출혈성 뇌졸중이 많이 발생한다는 것에 대해 이론적으로 설명할 수 있는 근거가 있습니까?

김재현 출혈성 뇌졸중이 확실히 증가한다는 증거는 없는 것 같습니다. 저의 경우 지질 수치가 낮아지면 약을 중단하거나 줄였는데 이에 대한 근거를 찾기가 어려웠습니다. 그래서 생각보다 낮은 수치가 오히려 정상 범위일 수도 있다는 생각도 듭니다. 이에 대해서는 장기간 연구 결과가 나와야 할 것으로 판단됩니다.

송기호 과거에는 statin의 부작용으로 출혈성 뇌졸중에 대해 언급됐는데 최근에는 이러한 부작용은 없는 것으로 연구 결과가 나오는 것 같습니다. Statin 사용 시 근육병증에 대한 우려가 있는데 경험상 이와 같은 부작용의 빈도는 생각보다 적은 것 같습니다. 기전은 확실히 알 수 없지만 콜레스테롤이 세포막 성분인 만큼 세포막에 영향을 미칠 것으로 생각됩니다.

권혁상 Atorvastatin을 사용한 연구에서 출혈성 뇌졸중이 발생했는데 그 후에는 그런 언급은 없는 것 같습니다. 예전에 2001년쯤 statin이 당뇨병을 예방한다는 많은 연구 결과가 나왔었는데 지금은 달라졌습니다. 이런 것처럼 LDL 수치를 너무 낮추는 것도 좋지 않다는 연구 결과가 나올 수도 있지 않을까 생각합니다.

고승현 혈압은 더 낮추는 것에 대해 어떻게 생각하십니까?

송기호 국내에서는 미국 등의 연구 결과를 적용하기도 하고 대규모 연구에서 그런 결과가 나왔기 때문에 이를 적용하는 것이 좋지 않을까 생각합니다.

김재현 국내 환자들이 혈압 약을 몇 가지 정도를 주로 사용하고 있는지, 약제 사용량에 따라 부작용은 얼마나 증가하는지 조사해 봤으면 좋겠습니다. 몇 개 정도의 약제를 복용해서 조절이 되는 것인지 한 두 가지를 복용해서 조절이 잘 되면 굳이 더 높게 목표를 정해야 할 지 등에 대해 고민이 됩니다.

고승현 당뇨병학회에서 당뇨병 환자의 실제 경구혈당강하제와 인슐린의 사용 현황에 대해 전국적으로 조사해볼 계획을 가지고 있습니다. 이 조사에 혈압 약에 대한 것도 포함할지 논의 중입니다.

송기호 환자들이 집에서 측정할 때는 120/80 mmHg였다고 하는데 병원에서 측정하면 140 mmHg가 넘는 경우가 많습니다. 그런데 이 때는 어디서 측정한 수치를 믿어야 합니까?

권혁상 목표 혈압은 140/80 mmHg로 올리는 것이 맞는 것 같습니다. 대신 집에서 혈압을 반드시 측정하면서 관리하도록 해야 합니다. 집에서 측정했을 때 괜찮았다고 하는 경우는 대부분 저녁이나 취침 전에 측정한 경우가 많습니다. 그래서 기상 직후 혈압이 높은 경우를 측정할 수 있도록 집에서도 혈압을 측정하는 것을 가이드라인에서 강력히 권고했으면 좋겠습니다.

김재현 24시간 혈압을 측정하는 것과 집에서 혈압을 측정하는 것에 대한 가이드라인이 있습니다. 병원에서 측정하는 것보다 집에서 측정할 때가 5~10 mmHg 정도 낮고, 24시간 혈압 측정하는 경우 10~15 mmHg 정도 낮습니다. 또한 혈압 약을 주로 아침에 복용하는데 자기 전 복용하는 것이 좋다는 언급이 있었습니다. 장시간 작용하는 약제라도 아침보다 저녁에 복용하는 것이 효과가 좋다는 근거가 있었습니다. 약을 여러 가지 복용하는 경우에는 복용편의성을 위해 아침에 한 번에 복용하는 경우도 있는데 밤으로 바꾸는 것도 생각해 볼 필요는 있겠습니다.

권혁상 약을 늘리지 않아도 혈압 약 중 하나를 저녁으로 바꾸면 아침 혈압이 좋아지는 경우가 있습니다.



당뇨병의 사망률은 심뇌혈관질환이 대부분을 차지한다. 심근경색 병력이 있는 경우와 심근경색 병력은 없으면서 당뇨병만 있는 경우의 관상동맥질환 위험성은 비슷하다(N Engl J Med 1998;339:229-34). 당뇨병 환자의 관상동맥질환 합병증 유병률은 20% 정도이고, 관상동맥 석회화가 46%, 스트레스 검사에서 관상동맥질환 유병률은 60% 였고, 부검 시 해부학적 관상동맥질환은 50~81%로 높았다.

당뇨병에서 심장검사를 해야 하는 경우
당뇨병이 있을 경우 어떤 환자를 대상으로 관상동맥질환에 대한 검사를 해야 할까? 1998년 ADA 가이드라인에서 전형적 또는 비전형적 심장 증상이 있거나 휴식 시 심전도검사에서 허혈성 또는 경색을 시사하는 소견을 보이거나 말초 또는 경동맥에 폐색이 있는 경우, 또는 이전에 운동을 잘 하지 않던 환자가 격렬한 운동을 할 경우 미리 심장 검사를 할 필요가 있다고 권고했다.

또한 위험요인이 2개 이상 있을 때는 증상이 없어도 검사할 필요가 있다(Diabetes Care 1998;21:1551-9). 그러나 이후 몇 가지 연구에 의해서 위험요인이 2개 이상인 것은 큰 의미가 없다는 것이 밝혀져 이 의견은 제외됐다. 그 후 미세단백뇨, 만성신장질환, 신경병증, 망막병증이 있거나 65세 이상이거나 심장질환에 대한 위험요인이 여러 개 있을 경우 증상이 없어도 검사할 것을 제안하는 의견이 있었다(Diabetes Care 2007;30:2729-36). 이와 같이 당뇨병 환자의 경우 증상이 없더라도 허혈성 심장질환에 대해 평가를 하는 이유는 예방을 더 빨리 하려는 의도가 있다.

DIAD 연구는 1,123명의 당뇨병이 있으면서 이전에 관상동맥질환 병력이 없는 환자를 대상으로 한 전향적 연구였는데 상당수 환자에서 심근 관류 결함이 있었다. 무증상 허혈이 22%였고 그 중에서 중간에서 큰 규모의 관류 결함이 6%였다. 다섯 명 중 한 명이 무증상 허혈이었기 때문에 상당히 많다는 것을 알 수 있었다(Diabetes Care 2004;27:1954-61).

또한 정상이었던 경우 3년 후 허혈이 새로 생긴 환자는 10% 밖에 되지 않았다. 따라서 지금까지 생각했던 것과 진행과정이 다를 수 있다는 의견이 있었고 이러한 결과를 보인 원인은 추적기간 동안 아스피린, statin, ACE 억제제, 항고혈압제 등을 추가적으로 사용했기 때문으로 봤다(JAMA 2009;301:1547-55). 5년째 추적했을 때는 군 간에 차이가 없어서 ADA 가이드라인에서는 관상동맥질환 관련 증상이 없는 당뇨병 환자에서 검사를 하는 것은 더 이상 의미가 없다고 결론 내렸다.

무증상의 당뇨병 환자를 대상으로 한 비침습적 진단 검사
비침습적 진단검사를 할 수 있는 몇 가지 경우에 살펴보면 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자의 경동맥 내중막 두께(carotid intima media thickness, CIMT) 평균값을 비교했을 때 당뇨병 환자는 0.7~0.91 mm이고 비당뇨병 환자는 0.66~0.74 mm로 당뇨병 환자가 0.13 mm 정도 평균적으로 조금 더 두꺼웠고 IGT는 정상인보다 3분의 1 정도 높았다(Diabet Med 2006;23:609-16).

2006년에 상당히 많은 국내 당뇨병 환자를 대상으로 관상동맥 또는 말초 및 뇌혈관질환 병력이 없는 경우와 있는 경우에 있어 CIMT 평균값을 비교했다. 건강한 대상자의 경우 0.6 mm였는데 혈관질환 병력이 없는 당뇨병 환자는 0.8 mm, 병력이 있는 당뇨병 환자는 1.0 mm로 약 0.2 mm 정도씩 증가했다(Diabetes Res Clin Pract 2006;72:183-9)<표 1>.

CIMT가 관상동맥 또는 뇌혈관질환을 예측할 수 있는지에 대한 논란은 있지만 여러 연구를 분석한 결과 약 1.3배 정도 유의하게 예측했다(Circulation 2007;115;459-67). 2007년 ESC 가이드라인에서는 무증상 장기손상을 CIMT 0.9 mm 이상 또는 plaque가 있는 경우로 정의하고 있다. 당뇨병 환자의 경우 나이에 따라서 CIMT가 증가할 수도 있지만 전체적으로 나이나 성별과 관계없이 CIMT가 0.9 mm 이상이거나 plaque가 있으면 무증상 죽상동맥경화가 있다고 볼 수 있다. 무증상 환자일 때 CIMT만으로 예측하는 것에 대한 연구 중 일본에서 진행된 연구에서 CIMT 평균값이 1.05 mm이거나 최대값이 1.55 mm이면 관상동맥 CT에서 유의한 50% 이상의 관상동맥 협착증을 예측할 수 있다고 보고했다(J Atheroscler Thromb 2011;18:337-44).

또한 CIMT가 0.9 mm 이상이거나 plaque가 있는 무증상 죽상동맥경화인 경우 50% 이상 유의한 관상동맥 협착증을 예측할 수 있는 추가적 진단값에 대해 알아본 연구에서 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상인 경우로 정상을 유지하는 경우에도 albumin/creatinine 비율이 30~300 μg/mg 사이인 미세알부민뇨에서는 위험비가 작은 편이지만, 비율이 300 μg/mg 이상인 거대알부민뇨에서는 위험비가 5.8로 높아서 알부민뇨가 관상동맥 협착증을 예측할 수 있다는 연구결과를 발표했다(Am J Cardiol 2012;110:1434-9).

또 다른 비침습적 진단검사인 동맥맥파속도(Pulse-Wave Velocity, PWV)는 동맥 협착을 보는 것으로 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구는 아니었지만 모든 원인에 의한 사망이나 심혈관질환 발생을 유의하게 예측한다는 것이 메타분석에서 입증됐다(J Am Coll Cardiol 2010;55:1318-27). ESC에서는 PWV 12 m/s (1,200 cm/s)가 초과할 경우 무증상 장기 손상을 예측할 수 있다고 봤다. 이때 제시하는 PWV는 경동맥-대퇴부의 PWV이다. 동맥경화를 보는 표준적인 진단은 경동맥-대퇴부 PWV인데 대부분의 국내 병원에는 팔목-발목 PWV를 측정할 수 있다.

일본에서 이 두 가지 진단법을 비교해 본 결과 경동맥-대퇴부 PWV는 1,200 cm/s 팔목-발목 PWV의 경우는 1,450 cm/s로 수치의 차이가 조금 있었다(J Hypertens 2009;27:2022-7). 따라서 팔목-발목 PWV는 1,450 cm/s 이상일 때 무증상 장기 손상을 예측할 수 있다. 최근 아산병원에서도 유의하게 협착증을 예측할 수 있는 팔목-발목 PWV 컷오프값을 1,426 cm/s로 보고했다(International Journal of Cardiology 2012;157:227-32).

다른 진단 방법으로는 관상동맥 칼슘 점수와 관상동맥 multi detector computed tomography (MDCT)가 있다. 칼슘 점수는 부하가 많을수록 위험성이 높아지는데, 관상동맥 칼슘 점수만 평가했을 때는 총 부하는 알 수 있지만 어느 부위에 협착이 있는지는 알 수 없다. 관상동맥 칼슘 점수는 400 이상이면 좋지 않고 100~400을 경계치로 봐서 이런 경우 여러 위험요인이 있으면 다른 비침습적 진단 검사를 할 것을 권고한다(J Nucl Cardiol 2006).

2010년 AHA 기아드라인에서는 당뇨병 환자의 경우 심근관류 영상이 무증상이더라도 진단에 도움이 될 수 있고 관상동맥 칼슘 점수가 400 이상이면 위험성이 높다는 것을 알리는 것이 좋다고 권고한다. 당뇨병 환자에서 관상동맥 칼슘 점수와 관상동맥 협착을 MDCT를 이용해 비교한 연구에서 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 관상동맥 칼슘 점수는 비슷했지만 석회화되지 않은 plaque가 제2형 당뇨병에서 더 많았다. 따라서 칼슘 점수만으로는 제2형 당뇨병에서 관상동맥질환의 부하를 평가하지 못 할 수 있다는 단점을 보였다(Diabetologia 2008;51:1581-93).

수술적 개입과 약물치료의 효과
무증상의 당뇨병 환자에 대해서는 무분별한 심장 진단검사가 권고되지 않는데 빨리 예방하는 것이 좋은 것이 아닌가에 대한 연구가 있었다. BARI 2D 연구는 제2형 당뇨병 환자이면서 관상동맥질환이 있어서 경피적 관상동맥 중재술을 해야 하거나 관상동맥 우회로 이식술을 해야 하는 경우 바로 적용한 군과 그렇지 않고 약물치료를 철저히 한 군에 대해 비교했다. 여기서 혈관재생을 한 군이 약물치료 군에 비해 우월한 결과를 보이지 못했다. 다만 좌전하행동맥이나 3개의 관상동맥 혈관에 질환이 있는 경우 관상동맥 우회로 이식술을 한 경우가 약물치료보다 사망률에 있어 예방 효과가 더 좋았다.

따라서 권고사항에서는 경피적 관상동맥 중재술이 필요한 혈관이 2개 이하인 경우는 약물치료를 철저히 할 경우 조금 늦어져도 큰 차이가 없다고 한다. 여기서 약물치료는 ACE 억제제, ARB, statin, 아스피린 등이다. 그렇지만 심각한 협착증이 있어서 관상동맥 우회로 이식술이 필요한 경우는 바로 적용하는 것이 좋다고 본다.

2013년 ADA 가이드라인에서는 심장 검사를 해야 하는 환자의 경우를 휴지기 심전도검사에서 비정상 소견을 보이거나 전형적 또는 비전형적 심장 증상이 있는 2가지로 보고 있다. DIAD 연구를 근거로 해서 무증상의 당뇨병 환자에 대해 무조건적 검사를 하는 것은 권고되지 않고 있으며 관상동맥질환 위험성이 높은 경우는 아스피린이나 statin, ACE 억제제와 같은 약물치료를 잘 하는 것이 효과적일 수 있다.

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DISCUSSION III

차봉연 만약에 당뇨병 진단 기준을 낮추면 당뇨병 인구가 많이 증가하지 않겠습니까?

고승현 많이 증가할 것입니다. 지난 춘계 당뇨병학회에서 발표된 자료에 의하면 A1C 6.5% 이상이 당뇨병 진단기준에 추가됐을 때 우리나라 당뇨병 유병률이 2% 증가했다고 합니다. 유병률의 증가로 인해 추후 발생되는 의료경제적 측면, 당화혈색소만으로 진단된 당뇨병 환자에서 추후 심혈관질환이나 당뇨병성 합병증 발생이 어떻게 될 것인지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것입니다.

송기호 말씀하신 망막병증에 대한 연구는 횡단면적 연구인데 그 결과를 근거로 기준을 정했다는 것이 이해가 안 됩니다.

고승현 안산-안성 연구에서 전향적으로 망막병증 발생에 대해 분석했는데 cutoff 값은 더 낮았습니다. 따라서 당뇨병의 조기 발견의 측면에서는 6.5%보다는 더 낮춰도 될 것으로 생각됩니다.

권혁상 전체 인구에서 망막병증 유병률이 1.6%라는 것은 당뇨병 전단계를 포함한다는 것입니까?

고승현 정상인을 포함한 조사 대상 5,000 여명 전체의 망막병증 유병률입니다.

김재현 과거에는 치료를 적극적으로 하지 않았을 때의 연구 결과이기 때문에 신뢰성이 있다고 생각했는데 최근 연구들은 치료를 잘 하고 있기 때문에 유병률의 연관성이 어느 정도 신뢰성이 있는지에 대해 회의감이 있습니다. 과거에 피마 인디언을 대상으로 한 연구 등은 혈당을 낮게 유지하지 않았을 때의 결과이기 때문에 근거가 있다고 봤는데 최근의 연구 결과에 대해서는 잘 모르겠습니다.

고승현 당뇨병 약제 사용 여부를 나눠 약제를 사용하는 군만 분석하거나 제외하면 기준값이 많이 증가합니다.

권혁상 진단기준에 A1C가 6.5% 이상이 포함되면서 네 가지로 늘었습니다. 식사와 관계없이 아무 때나 측정했을 때 200 mg/dL 이상이면서 다뇨, 다식, 다갈 증세가 있는 경우에는 반복 측정이 필요하지 않지만 나머지 세 가지 진단기준의 경우는 반드시 반복 검사를 해야 합니다. ADA 가이드라인도 똑같이 네 가지를 진단기준으로 하는데 A1C의 경우는 6.5% 이상이어도 이 수치를 근거로 확정하지 말라는 단서를 달고 있습니다.

개인적으로는 A1C 수치를 믿지 않고 이것만으로 진단하지 않는다는 분도 있습니다. 다른 분들은 어떻게 생각하십니까? ADA 가이드라인에서는 반복측정이 필요하지 않은 무작위 당 측정을 제외한 나머지 세 가지 진단기준에 대해서는 원칙상 비정상적 결과를 나타냈을 때 반복 측정할 것을 권고합니다. 그렇지만 공복혈당 126 mg/dL 이상이면서 A1C도 6.5% 이상인 경우에는 두 가지를 동시에 발견했기 때문에 반복할 필요가 없다고 합니다. A1C 6.5% 이상이 나오면 당뇨병으로 진단하십니까?

차봉연 저는 A1C 6.5% 이상이면 당뇨병이라고 표현합니다. 경구 당부하 검사를 하자니 번거롭기도 하고 6.5% 이하라고 해도 당뇨병 전단계로 생각돼 당뇨병에 준해서 치료해야 한다고 생각합니다. 따라서 정확히 진단할 수 있는 것은 경구 당부하검사라고 해도 그 전단계부터 관리는 해야 하기 때문에 굳이 실제 임상에서 정확히 당뇨병을 진단하기 위해 경구 당부하 검사까지 해야 하는 것인지에 대해 생각해 봐야 합니다. 최근에는 그런 이유로 경구 당부하 검사를 하지 않는 경향이 있습니다. 그리고 A1C는 6.5% 이하인 경우에도 당뇨병에 준해서 생각하시고 관리하라고 교육합니다.

송기호 경구 당부하 검사를 많이 시행하고 있습니다. 그런데 A1C 수치가 6~6.5% 정도인 경우에 경구 당부하 검사를 하면 당뇨병인 경우가 많습니다. 그래서 6.5% 기준은 오히려 조금 높게 잡혀있는 수치가 아닌가 생각합니다. 그래서 A1C 6.5% 이상이면 거의 당뇨병이라고 생각은 합니다. 다른 수치들이 괜찮고 A1C만 6.5%가 넘는 경우는 많지 않은 것 같고 A1C가 6.5% 이하여도 다른 수치에서 이미 당뇨병이라고 보이기도 합니다. A1C가 6.5% 이상이면 당뇨병이라고 진단할 수 있을 정도로 특이도는 높은 것 같습니다.

차봉연 임상에서 당뇨병 환자를 진단하거나 관리하는데 있어서 중요한 내용을 많이 논의한 것 같습니다. 당뇨병 진단기준에 대해서는 앞으로 논의가 더 필요하겠습니다.