폐경 후 여성의 호르몬대체요법(hormone replacement therapy, HRT)과 관련해 이른바 타이밍이론(timing theory)을 뒷받침해주는 연구결과가 새롭게 발표됐다. 폐경 후 언제 치료를 시작하느냐에 따라 심혈관 혜택이 달라질 수 있다는 타이밍이론은 과거의 부작용 위험론을 일부 불식시키고 호르몬요법의 조기적용을 지지하는 근거로 자리하고 있다.

최근 NEJM 2016;374:1221-1231에 게재된 ELITE 연구에 따르면, 폐경 후 6년 이내에 경구 호르몬요법을 시작할 경우 위약 대비 죽상동맥경화의 진행을 지연시키는 것으로 나타났다. 반면 폐경후 10년이 넘어서야 호르몬요법을 시작한 여성에서는 위약 대비 죽상동맥경화증 억제효과가 관찰되지 않았다.

호르몬요법의 부침
호르몬요법은 폐경기 증상과 함께 심혈관질환 등 여타 합병증 위험을 감소시켜 줄 것이라는 기대와 함께 과거 광범위하게 사용됐다. 하지만 2002년 발표된 WHI(Women’s Health Initiative) 연구에서 심장질환, 뇌졸중, 유방암 등의 위험을 증가시킬 수 있다는 우려가 제기되면서 논란에 휩싸였다.

이전 대부분의 관찰연구에서 호르몬요법의 혜택이 위험을 상회했으나, 대규모 임상연구에서 예상 밖의 결과가 나오면서 상황이 역전된 것. 폐경여성이나 의료진의 호르몬요법 결정이 난관에 봉착하면서 사용빈도도 크게 감소하고 말았다. WHI 결과가 발표된 후 호르몬요법의 임상적용이 80%나 줄었다는 보고도 있었다.

타이밍이론
한편 WHI 연구의 한계에 대한 지적도 이어져 왔다. 연구에 대한 해석을 달리하면서 호르몬요법의 혜택을 옹호하는 주장들이 제기돼 왔다. 학계는 관찰연구와 임상연구의 상반된 결과가 호르몬요법의 시작시점과 연관성이 있을 것이라는 데 주목했다.

관찰연구에서 긍정적인 심혈관 혜택이 보고된 것은 폐경 후 이른 시기에 호르몬요법을 시작했기 때문일 가능성이 높고, WHI에서 심혈관 혜택이 없거나 부정적이었던 것은 폐경 후 수 년(5~20년)이 지난 뒤에야 치료가 이뤄졌기 때문이라는 것이다. 호르몬요법의 임상혜택을 지지하는 타이밍이론이 여기서 탄생했다.

WHI 이후 연구들도 호르몬요법의 부작용 위험이 폐경후 어느 시점에서 치료를 시작했느냐에 영향을 받는다는 것을 시사해 왔다. WHI에서는 치료의 위험 대비 혜택을 평가하는데 이 요인이 고려되지 않았다는 것이 호르몬요법 옹호론자들의 일관된 주장이다. 결과적으로 WHI 연구만 가지고는 폐경 후 초기에 호르몬요법을 시작했을 경우의 위험과 혜택을 평가하기가 어렵다는 것이다.

폐경후 6년 이내 vs 10년 이상
미국 서던캘리포니아의대의 Howard N. Hodis 교수팀은 에스트로겐 호르몬요법의 시작시점이 폐경 후 후기보다는 폐경기에 가까울수록 심혈관질환 관련 임상혜택이 우수하다는 일련의 데이터에 주목, 이에 근거한 타이밍이론을 실제 임상에서 검증하기 위해 연구를 진행했다.

연구팀은 총 643명의 건강한 폐경여성을 호르몬요법 시작시점에 따라, 폐경 후 6년 이내와 10년 이상인 경우로 구분했다. 이렇게 분류된 환자들은 다시 호르몬요법(경구 17β-에스트라디올 1일 1mg + 프로게스테론 젤 45mg) 또는 위약군(경구 위약 + 위약 젤)으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 1차 종료점은 6개월마다 측정된 경동맥내막중막두께(CIMT)의 변화율을, 2차 종료점은 무작위 배정 후 호르몬요법 완료시점에서 심장 CT 촬영상 관상동맥의 죽상경화 정도를 평가했다.

치료시작 빠른 군만 동맥경화 지연
5년(중앙값) 관찰결과, 폐경후 호르몬요법(에스트라디올 ± 프로게스테론)의 치료시작이 늦고 빠름에 따라 CIMT의 진행 정도가 유의한 차이를 나타냈다(P=0.007). 무작위 배정 시점이 폐경 후 6년 이내였던 환자그룹에서는 위약치료 시에 CIMT가 연간 0.0078mm 증가한 반면 호르몬요법군은 0.0044mm 증가하는데 그쳤다(P=0.008).

한편 폐경 후 10년이 넘은 시점에서 호르몬요법을 시작한 경우에는 CIMT의 증가가 호르몬요법군 연간 0.0100mm 대 0.0088mm로 유의한 차이가 없었다(P=0.29). 또 관상동맥 석회화, 총협착, 플라크 등 죽상경화 정도와 관련해서는 치료시작 시점에 따라 호르몬요법군과 위약군 간에 통계적으로 의미있는 차이가 관찰되지 않았다. 연구팀은 “경구용 에스트라디올 요법은 무증상 동맥경화의 악화를 늦추는 것과 관련이 있었다”고 밝혔다. “특히 폐경 후 6년 이내에 에스트라디올 요법을 시행한 여성에서 효과가 확인됐다”는 설명이다<그림>.

북미, 유럽, 아태지역 공동 합의성명
북미, 유럽, 아·태 지역의 여성건강 관련 학회들은 폐경호르몬요법과 관련해 타이밍이론을 중심으로 하는 합의성명을 도출해낸 바 있다. 국제폐경학회를 필두로 미국재생의학회, 아시아태평양폐경연맹, 미국내분비학회, 유럽폐경·남성갱년기학회, 국제골다공증재단, 북미폐경학회 등 7개 관련 단체들이 지난 2013년 오랜 기간 논란의 중심이 돼 온 호르몬요법의 위험 대비 혜택에 대해 컨센서스(consensus)를 만들어낸 것이다. 국제폐경학회 저널 CLIMACTERIC 2013;16:203-204에 발표된 합의성명은 호르몬요법에 적용되는 타이밍이론을 공식적으로 인정했다는 점에서 주목된다.

대한폐경학회 치료지침
우리나라에서는 대한폐경학회가 2014년 치료지침 업데이트를 통해 호르몬요법이 치료시점에 따라 심혈관질환 임상혜택을 보일 수 있다는 점을 인정했다. 학회는 호르몬요법의 심혈관 임상혜택의 근거로 WHI 연구 추가분석 결과를 제시했다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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