뇌경색의 초급성기 치료 특히 혈관내재개통치료(endovascular recanalization therapy)는 최근 5년 동안 큰 변화가 있었다. 1996년 정맥내 혈전용해치료제인 alteplase가 미국식품의약국(FDA)의 공인을 받은 이후 20년 동안 급성 뇌경색의 치료는 정맥내 alteplase 치료가 가능한 골든타임의 굴레에 묶여있었다. 그러나 2015년에 발표된 무작위대조군연구들(randomized controlled trials)에서 기계적 혈전제거술(mechanical thrombectomy)과 정맥내 atleplase 복합치료의 효과가 발표된 이후 응급큰혈관폐색(emergent large vessel occlusion)에 의한 뇌경색 치료의 패러다임은 시간에서 뇌조직에 기반한 치료로 점차 전환되고 있다. 이 글에서는 주요 임상시험 결과와 급성 뇌경색 치료지침을 간략하게 정리하고, 국내 급성 뇌경색 환자 코호트인 한국뇌졸중등록사업(Korean Stroke Registry, KSR)을 기반으로 국내 초급성 뇌경색 치료의 현황을 알아보고자 한다.

1) ‘Time is brain’ (within 3~4.5 hours window)

- 1995년 NINDS 임상시험에서 증상 발생 3시간 이내의 뇌경색 환자에서 정맥내 alteplase 치료군이 3개월 후 독립적 일상생활이 가능할 정도로 회복된 좋은 예후를 보인 환자가 대조군보다 30% 이상 많았다. 1996년에 NINDS 임상시험 결과로 alteplase는 FDA 승인을 받았으며 현재까지도 FDA 승인 유일한 뇌경색 급성기 치료제이다. 이후 2008년 ECAS III 임상시험에서 3~4.5시간 이내 뇌경색 환자에서 정맥내 alteplase의 치료 효과를 증명해 치료 가능 시간(therapeutic window)을 연장하는 데 성공했다. 그러나 80세 이상, 신경학적 결손 점수(NIHSS) 25점 이상, 항응고제복용중, 뇌졸중 병력과 당뇨병이 동반한 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이는 기존의 정맥내 alteplase 치료 제외기준에 추가되는 기준들로 실제 임상에서 초급성 뇌경색 혈관재개통치료를 받을 수 있는 환자는 매우 제한적이었다.

- 2015년 이전의 미국심장학회·뇌졸중학회(AHA·ASA)와 국내 뇌졸중 진료지침은 초급성 뇌경색 치료의 표준치료로 정맥내 alteplase를 강력하게 권고했다. 환자 선정의 시간 기준은 증상 발생 3~4.5시간 이내에 치료 시작이 가능해야 하고, 영상 기준은 초기 비조영 CT에서 출혈이 배제되고 저음영병변이 뇌반구의 1/3 이상인 뇌경색이 아닌 경우로 명시하고 있다. 반면, 혈관내재개통치료에 대한 권고사항은 6시간 이내에 발생한 중대뇌동맥이나 두개내 내경동맥 폐색 환자 중 정맥내 alteplase 치료의 적응증이 되지 않는 환자를 대상으로 고려할 수 있다고 권고했다.

2) ‘Time is Brain’ (within 6 hours window)

- 혈관내재개통치료는 뇌동맥이 막힌 부위에 직접 카테터를 통해 혈전용해제를 투여하거나 기구를 이용해 기계적 혈전제거술로 뇌혈류를 재개통시키는 방법이다. 2014년 이전에도 혈전용해제나 초기 MERCI(mechanical embolus removal in cerebral ischemia) 또는 Penumbra 시스템을 이용한 혈관내재개통치료의 효용성을 보는 초기 임상시험들이 있었지만 정맥내 alteplase 단독 치료와 비교해 그 효과를 증명하지 못하면서 혈관내재개통치료의 효용성에 의문이 제기됐다. 그러나 2014년에 MR CLEAN 임상시험이 솔리테어(Solitaire)같은 스텐트-리트리버(stent-retriever)를 이용한 기계적 혈전제거치료의 유효성을 발표하면서 혈관내재개통치료의 임상적 효용성이 다시 주목받게 됐다. MR CLEAN 임상시험은 뇌혈관 영상에서 급성 앞순환큰동맥폐색(acute large artery occlusion in anterior circulation)이 확인된 증상 발생 6시간 이내에 혈관내재개통치료가 가능한 500명의 뇌경색 환자를 대상으로 했다. 대상 환자 중 정맥내 alteplase와 혈관내재개통치료의 복합 치료군에서 증상 발생 3개월째 독립 생활이 가능할 정도로 회복된 환자의 비율이 32.6%로 정맥내 alteplase 단독 치료군 19.1%에 비하여 유의한 차이를 보였다. 이후 2015년에 연달아 발표된 4개의 스텐트-리트리버를 주로 사용한 혈관내재개통치료 임상시험들(ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME, REVASCAT)이 동일하게 기계적 혈전제거술을 이용한 혈관내재개통치료 효과를 증명해 혈관내재개통치료는 두개내 큰동맥폐색으로 인한 뇌경색 환자의 필수적 치료로 인정됐다. 이런 임상시험의 중요성은 혈관내재개통치료 효과를 증명하고, 초급성 뇌경색 치료 가능 시간을 연장한 것 외에도 치료 효과를 기대할 수 있는 환자 선정에 다중모드(multimodal) 뇌영상(CT 또는 MRI)을 이용하여 측부순환(collateral flow)과 치료 가능한 뇌조직(salvageable tissue) 등을 평가해 반영했다는 점이다.

- 2015년 개정된 AHA·ASA 급성 뇌경색 치료지침은 스텐트-리트리버를 이용한 혈관내재개통치료를 표준치료로 권고하고 있다. 일반적 권고사항은 증상 발생 6시간 이내 치료 시작이 가능하고 두개내 앞순환큰동맥폐색이 확인된 환자을 대상으로 하며, 혈관내재개통치료를 고려하는 상황이라도 정맥내 alteplase 적응증이 되는 환자는 alteplase를 투여하고, 단 alteplase 투여 후 임상적 호전 여부를 관찰하기 위해 기다리지 말고 혈관내재개통치료를 시행하라는 점이다. 2016년 국내에서 개정 발표된 뇌졸중 치료지침에서도 급성 앞순환큰동맥폐색으로 인한 중증 뇌경색 환자에서 6시간 이내 혈관내재개통치료를 높은 수준으로 권고하고 있고, 적응증이 되면 가능한 한 빨리 혈관내재개통치료를 시행하며, 스텐트-리트리버 사용을 우선으로 권고하고 있다.

3) ‘Tissue is Brain’ (beyond 6 hours window)

- 2018년에 발표된 DAWN 및 DEFUSE 3 임상시험은 ‘시간 기준 치료’에서 ‘조직 기반 치료’로 초급성 뇌경색 치료에 혁명적 변화를 가져왔다. DAWN 임상시험은 신경학적 결손 증상과 비교해 아직 뇌경색 크기가 작아 불일치를 보이는 발병 6시간에서 24시간 이내의 총 206명의 뇌경색 환자 중 혈관내재개통치료군(107명)에서 대조군(99명) 보다 3개월째 좋은 예후를 보고했다(utility weighted mRS 점수 5.5±3.8과 3.4±3.1). DEFUSE 3 임상시험은 관류영상(perfusion MRI)과 확산강조영상(diffusion-weighted image, DWI)에서 관류확산불일치(perfusion-diffusion mismatch)가 뚜렷한 목표불일치(target mismatch)가 있는 증상 발생 6시간에서 16시간 이내의 총 182명의 뇌경색 환자를 등록하여 92명의 환자에서 혈관내재개통치료를 시행했다. 3개월째 기능적 독립을 보인 환자의 비율은 치료군에서 45%, 대조군에서 17%로 혈관내재개통치료군에서 환자의 예후가 유의하게 더 좋았다. 두 임상시험은 증상 발생 6시간이 지나 기존 뇌졸중 치료지침의 혈관내재개통치료의 적응이 되지 않으나 다중모드 뇌영상에서 치료 가능한 뇌조직이 남아 있는 일부 환자들에게서는 혈관내재개통치료가 고식적 치료보다 효과적임을 입증했다.

- 2018년에 발표된 WAKE-UP 임상시험도 뇌경색 발생 시각이 확실하지 않은 환자에서 확산강조영상에서는 병변이 있으나 액체감쇠역전회복영상(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)에서 병변이 뚜렷하지 않은 경우를 치료 가능한 뇌 조직이 있는 환자로 가정하여 정맥내 alteplase를 투여하였을 때 증상 발생 3개월 시점에서 독립적으로 일상생활이 가능하게 회복될 오즈비(odds ratio) 1.61 [95% 신뢰구간(CI) 1.09-2.36]을 확인했다. EXTEND(2019년)은 관류영상(perfusion MRI)을 이용해 치료 가능한 뇌조직이 남아 있는 뇌경색 환자를 선정했다. 그리고 증상 발생 4.5~9시간 지난 시점에서 정맥내 alteplase 치료를 했고, 역시 치료군에서 독립적 일상생활이 가능하도록 회복될 오즈비가 1.44 [95% 신뢰구간, 1.01-2.06]로 증가한다고 보고했다.

- DAWN, DEFUSE 3, WAKE-UP, EXTEND 연구의 공통점은 다중모드 뇌영상을 이용해 치료 가능한 뇌조직이 남아 있는 환자를 선별해 시행한 뇌혈관재개통치료의 효용성을 증명한 것이다. 이런 연구 결과는 치료 가능한 뇌조직이 남아 있는 뇌경색 환자에게서는 초급성 뇌경색 치료 가능 시간 범위가 연장될 수 있다는 점을 시사해준다.

- 2018년에 개정 발표된 AHA·ASA의 급성 뇌경색에 대한 치료지침에서는 DAWN과 DEFUSE 3 연구결과를 반영해 증상 발생 6~16시간에 내원한 환자 중 앞순환큰혈관폐색이 있는 두 임상시험의 선정기준을 만족하는 선택적 환자들을 대상으로 기계적 혈관제거술을 이용한 혈관내재개통치료를 높은 수준으로 권고하고 있다. 16~24시간에 내원한 앞순환큰동맥폐색 환자에 있어서는 DAWN 연구의 선정기준을 충족하는 환자들에게 혈관내재개통치료가 타당하다고 명시했다.

2019년 국내 뇌졸중 치료지침의 개정안도 마지막 정상이었던 시점으로부터 6시간에서 24시간 이내에 내원한 급성 앞순환큰동맥폐색으로 인한 뇌경색 환자 중 다중모드 뇌영상 또는 임상적 신경학적 결손으로 평가하여 혈관내재개통치료가 예후를 호전시킬 수 있다고 판단하는 경우 치료를 권고하고 있다. 단 환자 선별을 위해서 각 병원과 기관마다 살릴 수 있는 조직이 있는 목표불일치가 있는 환자를 구별하는 기관별 선별 기준을 갖도록 명시하고 있다.

4) 한국뇌졸중등록사업(Korean Stroke Registry, KSR) 국내 급성기 뇌경색 치료 현황

- 대한뇌졸중학회의 다기관 전향적 뇌졸중 레지스트리인 한국뇌졸중등록사업(KSR) 자료에 따르면 2014년부터 2018년까지 등록된 3만 9291명의 환자 중 15.3%의 환자가 혈관재개통치료를 받았으며(정맥내 alteplase 11.7%, 혈관내재개통치료 7.3%), 특히 기계적 혈전제거술을 이용한 혈관재개통치료의 비율은 2014년 6.3%에서 2018년 9.8%로 급격하게 증가했다(그림 1). 또 다른 KSR 참여병원 환자들을 분석한 2018년 연구에서 6~24시간에 내원해 혈관내재개통치료의 대상이 될 수 있는 환자는 31.8%였고, 이 환자 중에서 DAWN 연구의 선정기준을 만족하는 환자는 1.1%로 보고됐다. 저자들은 이를 국내 뇌경색 발병률을 고려했을 때 연간 2만 7477명의 환자가 혈관내재개통치료의 잠재적 대상 환자이며, 1331명의 환자가 DAWN 선정기준을 만족한다고 설명했다. 2019년 개정된 국내 뇌졸중 진료지침으로 국내 증상 발생 6시간 이후에 내원했으나 선별된 치료 가능한 뇌조직이 남아 있는 뇌경색 환자를 대상으로 한 혈관내재개통치료 시행률은 증가할 것이다.

5) 결론

혈관내재개통치료는 초급성 뇌경색의 표준치료가 됐으며, 치료가 가능한 뇌조직이 남아 있는 환자 개별 조직 시간(tissue clock)을 기준으로 뇌경색 급성기 치료의 패러다임이 전환되고 있다. 앞으로 혈관내재개통치료가 확대 시행된다면 혈관내재개통치료가 가능한 뇌졸중센터(thrombectomy capable stroke center, TSC)에서도 더 많은 인력과 시설적 뒷받침이 필요하다. 반면, 혈관내재개통치료를 위해서는 항시 응급으로 뇌혈관조영술을 할 수 있는 시설을 갖춰야 하고 의료진이 대기하고 있어야 하므로 사실상 모든 병원에서 가능하지 않다. 따라서 효율적인 급성기 뇌경색 치료를 위해서는 병원 전 응급이송단계뿐 아니라 혈관내재개통치료가 가능하지 않은 지역병원에서 가능한 뇌졸중센터로의 이송을 위하여 병원 간 이송단계의 체계적 개선이 필요하다. 이를 위한 정부의 시설적 지원과 인력 자원에 대한 수급과 보상에 대한 정책이 뒷받침돼야 한다.

References

Abbreviation: NINDS, National Institutes of Neurological Disorders and Stroke; ECASS III, European Cooperative Acute Stroke Study III: MR CLEAN, Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands: ESCAPE, Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times: EXTEND-IA, Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-arterial: SWIT-PRIME, Solitaire FR With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke: REVASCAT: Randomized Trial of Revascularization with Solitaire FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight Hours of Symptom Onset: DAWN, DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo: DEFUSE 3, Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke: WAKE-UP, the Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke: EXTEND, Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits

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