심부전과 당뇨병

한국 심부전 등록사업 데이터(Korean Heart Failure Registry [KorHF, 2004-2009], Korean acute heart failure registry[KorAHF, 2011-2014])에 따르면 심부전 환자에서 당뇨병의 유병률은 30%~40% 정도로 심부전 환자의 1/3 이상이 당뇨병을 갖고 있다. 이는 미국, 유럽, 일본 등의 외국 심부전 등록사업 데이터와 비교해봐도 비슷한 수준이다(ADHERE[미국] 44%, OPTIMIZE-HF[미국] 42%, EHFSII[유럽] 33%, ATTEND[일본] 34%). 심부전과 당뇨병은 전 세계적으로 증가추세에 있는 만성질환이며, 국내 데이터를 봤을 때 KorHF에서는 30% 정도이던 당뇨병의 기왕력이 KorAHF에서는 35% 정도로 증가하고 있어 심부전 환자에서 당뇨병 유병률이 증가하고 있음을 알 수 있다(표).

KorAHF에 기반한 국내 심부전 환자 연구에 따르면, 당뇨병이 동반된 경우 당뇨병이 없는 환자들보다 3.5년간의 관찰기간동안 10%의 상대적 사망위험률 증가를 보였으며, 당뇨병이 있다고 하더라도 혈당 조절이 잘되는 환자의 경우 혈당이 잘 조절되지 않는 환자보다 유의하게 낮은 사망률을 보이고 있어 심부전 환자에서 당뇨병 조절의 중요성을 알 수 있다.

심부전의 약물치료와 당뇨병

당뇨병이 있는 환자에서 심부전의 치료는 당뇨병이 없는 환자와 기본적으로 동일하다. 하지만, 많은 연구들이 당뇨병이 있는 심부전 환자들은 당뇨병이 없는 환자들에 비해서 심부전 약물 치료를 충분히 받지 못한다는 결과를 보여준다. 당뇨병이 있는 환자들은 합병증으로 신장기능이 저하된 경우가 흔해서 콩팥기능의 악화나 고칼륨혈증 등의 부작용 위험이 높아 레닌-인지오텐신-알도스테론계(RAAS) 차단제를 충분하게 사용하기 어려운 경우가 있을 수 있다. 또한 다른 약제 부작용도 보다 흔하게 나타날 수 있어, 이런 우려로 인해 임상에서 적극적인 처방을 하지 못하는 것 역시 심부전 약물치료가 적절하게 이루어지지 못하는 원인으로 생각된다.

좌심실박출량감소 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자에서 베타차단제를 선택할 경우 bisoprolol, metoprolol succinate, carvedilol중 하나를 선택하게 되는데, carvedilol의 일부 메타분석에서 다른 베타차단제에 비해 혈당 강하에 도움이 된다는 연구결과가 있어 당뇨병이 동반된 심부전 환자에서 고려사항이 될 수 있다.

SGLT2 억제제(Sodium-Glucose Cotransporter 2 inhibitor)

EMPA-REG OUTCOME 연구는 empagliflozin의 CV outcome을 보기 위한 연구였으며 2015년 NEJM에 발표됐다. 경구 혈당 강하제인 empagliflozin을 투여받은 환자들은 위약군 대비 주요심혈관사건(심혈관사망, 심근경색증, 뇌졸중)이 14% 정도 감소했으며, empagliflozin은 당뇨병 약제 중 심혈관질환을 감소시킨 첫 약제로서 당뇨병을 가진 심혈관질환 환자의 치료에 전환점을 마련했다. 특히 주목해야 할 것은 심부전의 발생이 empagliflozin의 사용으로 35%정도 유의한 감소를 보였으며, 이런 효과는 기존에 심부전이 있던 환자는 물론 그렇지 않은 환자에서도 관찰됐다. 2017년에는 CANVAS 연구를 통해 canagliflozin이 주요심혈관사건(심혈관사망, 심근경색증, 뇌졸중)을 위약군에 비해 14% 정도 감소시킴을 보고했다. 2019년에는 dapagliflozin의 결과가 발표됐는데 주요심혈관사건(심혈관사망, 심근경색증, 뇌졸중)은 유의하게 줄이지 못했으나, 심혈관 사망과 심부전으로 인한 입원의 경우 위약군 대비 17%정도의 상대적 위험도 감소를 보였다.

Empagliflozin, canagliflozin 그리고 dapagliflozin은 모두 특히 심부전의 위험을 유의하게 감소시키는 연구결과를 보여줘 이를 바탕으로 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)의 진료지침에 변화가 있었다. ADA는 1차 약제로 메트포르민 사용을, 그리고 환자가 HFrEF가 있는 경우 2차 약제로 SGLT2억제제 사용을 권고했다. EASD와 유럽심장학회(ESC)는 공동으로 심혈관질환과 당뇨병이 있는 환자에 대한 진료지침을 발표했으며 심부전의 위험도가 높은 환자 혹은 심부전이 동반된 환자에서 SGLT2억제제를 일차적으로 권고하고 있다. 대한당뇨병학회의 새로운 진료지침에는 심부전의 경우를 따로 분류하고 있지는 않으나 1차약제로 메트포르민을 사용하고 심혈관질환의 위험도가 높은 경우 SGLT2억제제의 사용을 권고하고 있다. 전반적으로 심부전 환자나 심부전의 위험도가 높은 환자에서 혈당 조절에 SGLT2억제제가 적극적으로 사용되고 있으며 향후 그 사용이 확대될 것으로 기대된다.

 2019년 유럽심장학회에서 발표된 DAPA-HF 연구는 HFrEF 환자 4744명을 대상으로 dapagliflozin의 효과를 시험했으며 심부전의 악화와 심혈관 사망의 위험을 26% 감소시키는 결과를 보여 큰 반향을 일으켰다. 당뇨병의 유무와 상관없이 동일한 효과를 보여주어 SGLT2억제제의 심부전 치료제로서의 시작을 알렸다. 2020년 5월 6일 미국식품의약국(FDA)은 HFrEF 환자에서 dapagliflozin의 사용을 허가했으며, HFpEF(heart failure with preserved ejection fraction)에서 그 효과를 시험하는 DELIVER 연구의 결과에서 관심이 주목되는 상황이다. Empagliflozin의 경우도 EMPEROR-Reduced와 EMPEROR-Preserved 연구의 결과를 기대하고 있다.

메트포르민

메트포르민은 현재 대한당뇨병학회와 ADA에서 당뇨병 환자의 1차 약제로 권고되고 있으며, eGFR이 30mL/min 이상인 모든 심부전 환자에서 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 인슐린이나 설폰요소제나 인슐린에 비해 사망이나 심부전의 발생이 적은 것으로 알려져 있다. 과거에 심부전을 포함한 몇몇 질환에서 젖산산증 (lactic acidosis)의 우려가 제기됐으나 대규모 메타분석 등을 통해 현재는 다른 혈당강하제에 비해 젖산산증 발생의 위험도가 크지 않은 것으로 생각된다.

설폰요소제

심부전 환자에서 설폰요소제 사용에 대한 데이터는 일관적이지 않다. 메트포르민에 비해 상대적으로 사망률 20~60%, 심부전 발생률은 20~30% 정도 높은 것으로 일부 데이터는 보고하고 있다. 메트포르민과 설폰요소의 조합은 메트포르민과 DPP-4억제제의 조합보다 예후가 좋지 않다는 보고도 있다. 하지만 UKPDS, NAVIGATOR 그리고 ADOPT 등의 연구에서는 심부전과 관련된 위험도 증가가 관찰되지 않았다.

티아졸리딘디온

티아졸리딘디온은 체액저류의 부작용으로 PROACTIVE 나 RECORD 연구 등에서 심부전으로 인한 입원이나 사망의 위험을 높이는 것이 알려져 있다. 현재 증상이 있는 심부전 환자에서는 그 사용이 권장되지 않는다.

DPP-4억제제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)

Saxagliptin은 SAVOR-TIMI 53 연구에서 심부전 입원을 증가시켰으며 심부전 환자에서 사용이 권장되지 않는다. Alogliptin 역시 유의하지는 않았으나 심부전 발생 증가의 경향성을 보여 FDA는 심부전 환자에서 saxagliptin과 alogliptin의 사용에 주의를 권고하고 있다. Sitagliptin과 linagliptin은 심부전 발생에 중립적인 효과를 보였으며, vildagliptin은 좌심실 용적이 증가된다는 보고가 있다.

GLP-1수용제작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists)

GLP-1수용제작용제는 LEADER, ELIXA, SUSTAIN-6 연구에서 심부전에 대해 중립적인 결과를 보였다. HFrEF 환자에서 GLP-1수용제작용제의 효과를 시험한 FIGHT 연구에서도 liraglutide와 위약군 간에 유의한 예후 차이가 보이지 않았다. 이들 연구에서 심부전에 대해 중립적인 결과를 보여, 심부전 환자에서 고려할 수 있는 약제 중 하나다.

결어

심부전과 당뇨병은 각각의 질환이 상당한 생존율 감소와 많은 합병증을 동반하는 질환이며, 두 질환이 동반되는 경우 환자의 예후와 삶의 질은 현저하게 저하될 수 있다. 몇 년 전까지만 해도 두 질환의 치료는 각각 분리된 것처럼 생각되었으나, 최근 SGLT2억제제 연구의 결과들은 이 두 질환이 공유하는 Pathophysiology가 있음을 보여주고 있고, 이를 고려한 적절한 치료 전략이 환자의 생존 및 예후 개선에 도움이 될 수 있음을 시사하고 있다.

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